慢性骨髄単球性白血病 (CMML) の病態生理における末梢細胞の関連性

慢性骨髄単球性白血病 (CMML) は、骨髄性悪性腫瘍の WHO 分類で定義されているように、骨髄異形成/骨髄増殖性症候群の中で最も頻度が高いものです。 診断時の年齢の中央値は約 70 歳で、男性が圧倒的に優勢です。 CMML は骨髄造血幹細胞のクローン性疾患であり、主に持続的な単球増加症 (>1x109/L) と、CMML 患者の末梢血における未熟な異形成顆粒球の存在によって特徴付けられます。 同種幹細胞移植 (ASCT) は、CMML の唯一の治癒オプションのままです。 ただし、CMML 患者は、主に高齢のため、この種の治療を受ける資格があることはめったにありません。 したがって、CMML のゴールド スタンダード治療は、通常、疾患が増殖性になったときに開始されるヒドロキシ尿素と、CMML の最も攻撃的な形態で有効な脱メチル化剤のままです。 それにもかかわらず、CMML の病因はよくわかっていないままであり、治療が失敗した患者には新しい治療法が緊急に必要とされています。

近年、CMML で多数の遺伝子変異が発見されましたが、他の骨髄性新生物ではさまざまな頻度で発生する可能性があるため、この実体に特異的なものはありません。 これらの変異遺伝子は、シグナル伝達分子 (NRAS、KRAS、CBL、JAK2、FLT3、および Notch 経路のいくつかのメンバー)、エピジェネティック制御因子 (TET2、ASXL1、EZH2、IDH1、IDH2、.)、およびスプライシング因子 (SF3B1、SRSF2、ZRSF2) をコードします。 . 転写調節因子 RUNX1、NPM1、および TP53 の変異も CMML で報告されています。 ただし、白血病発生におけるこれらの変異の役割はまだ不明です。 CMML はまた、単球からマクロファージへの分化の欠陥によっても特徴付けられます。 単球分化におけるこれらの欠陥は、CMML 患者のプリン作動性受容体 P2RY6 に拮抗する高レベルの α-デフェンシン HNP1-3 を分泌する未熟な異形成顆粒球の存在に起因する可能性があります。 白血病単球と同じクローンに属するこれらの CD14-/CD15+/CD24+ 未熟顆粒球は、固形腫瘍で説明されている骨髄由来サプレッサー細胞 (MDCS) に似た免疫抑制特性を持っているようです。 これらの未熟な顆粒球が自己免疫症状または免疫逃避および CMML の進行に寄与するかどうかは、難問であり、まだ決定されていません。

これに関連して、提案されたプロジェクトは、この病理を特徴付ける単球と未熟顆粒球の表現型と機能のより良い定義を通じて、CMML の病態生理学へのニュースの洞察を特定することを目的としています。