喘息における気道リモデリングの進行における細胞外マトリックスの役割 (ECMA)

喘息は、気道の炎症を特徴とする主要な非伝染性慢性炎症性疾患であり、気道リモデリングと呼ばれる気管支壁構造の病理学的変化に関連しています。 喘息で見られる気道のリモデリングは、主に上皮の変化、上皮下の線維症、気道平滑筋（ASM）量の増加、ASMと上皮の間の距離の減少、粘液腺と杯細胞の過形成、血管の変化、浮腫によって説明されます。 これらのよく知られた気道の病態生理学的変化の近くで、細胞外マトリックス (ECM) は、喘息における気道リモデリングの進行に含まれる新たな重要な因子として区別できます。

ECM は、気道と肺実質の間の構成要素です。 肺の構造と機能の維持に重要な役割を果たし、炎症細胞の分布と接着、体液バランス、弾力性に影響を与え、炎症性メディエーターのリソースとして機能します。 喘息では、優勢な好酸球性気道炎症が ECM の調節不全を引き起こす可能性があり、これは ECM の量的および質的組成の変化、つまり ECM タンパク質産生の誘発に関与する分子シグナル伝達経路の活性化として特定されます。 肺における ECM タンパク質の主な供給源は、肺線維芽細胞と ASM 細胞です。 喘息では、線維芽細胞は多くの炎症性サイトカインに反応し、線維芽細胞の増殖、収縮性、およびマトリックス産生速度が上方制御された筋線維芽細胞への細胞分化を活性化および促進します。 次に、活性化された線維芽細胞は、サイトカイン IL-1β、IL-33、CXC、CC ケモカイン、さまざまな種類のマトリックス メタロプロテイナーゼ (MMP)、および活性酸素種を分泌します。 これらの因子により、線維芽細胞は常在免疫細胞の活性化と遊走を助け、化学免疫および細胞性免疫、急性および慢性炎症、肺の結合組織への免疫細胞の血管外漏出において線維芽細胞に役割を与えます。 ASM 細胞は肺の ECM タンパク質プールにも大きく貢献しており、喘息でアンバランスに見られる組織構造と弾力性に寄与するさまざまな ECM タンパク質を生成します。 線維芽細胞と ASM 細胞は ECM タンパク質の組成を決定しますが、ECM は肺組織の構造細胞の挙動に影響を与える可能性があります。 細胞マトリックス相互作用の役割は、構造肺細胞をプライミングする肺マトリックスの能力について積極的に研究される領域を代表する。

過剰な ECM タンパク質の沈着は、線維化促進因子トランスフォーミング成長因子ベータ 1 (TGF-β1) 媒介の WNT および Smad シグナル伝達経路の活性化と関連しています。 気道内の最高レベルの TGF-β1 は、喘息の発症における主要な炎症細胞である好酸球によって放出されます。 安定した喘息、特にアレルゲンによって誘発された急性喘息エピソードでは、好酸球が気道に浸潤し、結合組織や ASM 束付近の TGF-β1 やその他のさまざまなサイトカイン、ケモカイン、成長因子の局所レベルが上昇します。 しかし、好酸球放出メディエーターがどのようにして ECM 調節不全を誘発し、気道リモデリングの発症につながるかは、喘息の病因の一部としては研究されていません。

喘息は依然として治癒することはありませんが、適切な管理により病気の重症度を制御することができます。 喘息の発症をより深く理解することが、追求すべき主な目的です。 この理論的根拠に基づいて、研究者らは、好酸球性気道炎症を介したECMタンパク質およびMMPの産生、それらの放出に関与する分子シグナル伝達経路の活性、ならびに調節不全となったECMが喘息における線維芽細胞およびASM細胞の増殖、遊走、分化および収縮性にどのような影響を与えるかを調査することを目的とした。 喘息の発症を理解して制御しようとして、研究者らは、安定した急性喘息におけるECM恒常性を推定する組み合わせ細胞培養モデルを使用する予定である。 ECM タンパク質と MMP の生成に関与する可能性がある WNT および Smad シグナル伝達経路を特異的阻害剤で遮断することは、ECM 調節不全の制御機構を発見するのに役立ちます。 したがって、ECM タンパク質分解フラグメントと MMP レベルの評価は、喘息患者におけるこれらの循環バイオマーカーの適用値を推定するのに役立ちます。