喘息における気道リモデリングの進行における細胞外マトリックスの役割 (ECMA)
調査の概要
状態
詳細な説明
喘息は、気道の炎症を特徴とする主要な非伝染性慢性炎症性疾患であり、気道リモデリングと呼ばれる気管支壁構造の病理学的変化に関連しています。 喘息で見られる気道のリモデリングは、主に上皮の変化、上皮下の線維症、気道平滑筋（ASM）量の増加、ASMと上皮の間の距離の減少、粘液腺と杯細胞の過形成、血管の変化、浮腫によって説明されます。 これらのよく知られた気道の病態生理学的変化の近くで、細胞外マトリックス (ECM) は、喘息における気道リモデリングの進行に含まれる新たな重要な因子として区別できます。
ECM は、気道と肺実質の間の構成要素です。 肺の構造と機能の維持に重要な役割を果たし、炎症細胞の分布と接着、体液バランス、弾力性に影響を与え、炎症性メディエーターのリソースとして機能します。 喘息では、優勢な好酸球性気道炎症が ECM の調節不全を引き起こす可能性があり、これは ECM の量的および質的組成の変化、つまり ECM タンパク質産生の誘発に関与する分子シグナル伝達経路の活性化として特定されます。 肺における ECM タンパク質の主な供給源は、肺線維芽細胞と ASM 細胞です。 喘息では、線維芽細胞は多くの炎症性サイトカインに反応し、線維芽細胞の増殖、収縮性、およびマトリックス産生速度が上方制御された筋線維芽細胞への細胞分化を活性化および促進します。 次に、活性化された線維芽細胞は、サイトカイン IL-1β、IL-33、CXC、CC ケモカイン、さまざまな種類のマトリックス メタロプロテイナーゼ (MMP)、および活性酸素種を分泌します。 これらの因子により、線維芽細胞は常在免疫細胞の活性化と遊走を助け、化学免疫および細胞性免疫、急性および慢性炎症、肺の結合組織への免疫細胞の血管外漏出において線維芽細胞に役割を与えます。 ASM 細胞は肺の ECM タンパク質プールにも大きく貢献しており、喘息でアンバランスに見られる組織構造と弾力性に寄与するさまざまな ECM タンパク質を生成します。 線維芽細胞と ASM 細胞は ECM タンパク質の組成を決定しますが、ECM は肺組織の構造細胞の挙動に影響を与える可能性があります。 細胞マトリックス相互作用の役割は、構造肺細胞をプライミングする肺マトリックスの能力について積極的に研究される領域を代表する。
過剰な ECM タンパク質の沈着は、線維化促進因子トランスフォーミング成長因子ベータ 1 (TGF-β1) 媒介の WNT および Smad シグナル伝達経路の活性化と関連しています。 気道内の最高レベルの TGF-β1 は、喘息の発症における主要な炎症細胞である好酸球によって放出されます。 安定した喘息、特にアレルゲンによって誘発された急性喘息エピソードでは、好酸球が気道に浸潤し、結合組織や ASM 束付近の TGF-β1 やその他のさまざまなサイトカイン、ケモカイン、成長因子の局所レベルが上昇します。 しかし、好酸球放出メディエーターがどのようにして ECM 調節不全を誘発し、気道リモデリングの発症につながるかは、喘息の病因の一部としては研究されていません。
喘息は依然として治癒することはありませんが、適切な管理により病気の重症度を制御することができます。 喘息の発症をより深く理解することが、追求すべき主な目的です。 この理論的根拠に基づいて、研究者らは、好酸球性気道炎症を介したECMタンパク質およびMMPの産生、それらの放出に関与する分子シグナル伝達経路の活性、ならびに調節不全となったECMが喘息における線維芽細胞およびASM細胞の増殖、遊走、分化および収縮性にどのような影響を与えるかを調査することを目的とした。 喘息の発症を理解して制御しようとして、研究者らは、安定した急性喘息におけるECM恒常性を推定する組み合わせ細胞培養モデルを使用する予定である。 ECM タンパク質と MMP の生成に関与する可能性がある WNT および Smad シグナル伝達経路を特異的阻害剤で遮断することは、ECM 調節不全の制御機構を発見するのに役立ちます。 したがって、ECM タンパク質分解フラグメントと MMP レベルの評価は、喘息患者におけるこれらの循環バイオマーカーの適用値を推定するのに役立ちます。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究場所
-
-
-
Kaunas、リトアニア、LT-50009
- 募集
- Lithuanian University of Health Sciences, Pulmonology Department
-
コンタクト：
- Kęstutis Malakauskas, Prof., Dr.
- 電話番号：+37037326773
- メール：kestutis.malakauskas@lsmuni.lt
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 18歳から50歳までの男性と女性。
- アレルギー性喘息およびイエダニ (D. pteronyssinus) アレルゲンに対する感作、以下で承認されています。
2. 1. 1年以上の病歴および症状、および 2.2. 皮膚プリックテストでD. pteronyssinus陽性（陽性の膨疹とは、陰性対照よりも直径が3mmを超えるものである）、および2.3． メタコリンによる気管支攻撃が陽性であるか、完全に可逆的な気管支閉塞が記録されている。 3. 肺機能が安定している（FEV1≧70パーセント）。 4. 閉経後の女性。 閉経前の女性：妊娠検査が陰性であり、研究中に効果的な避妊手段を使用することに同意する場合。アレルギーおよび他の慢性呼吸器疾患のない健康な被験者（対照群）； ５． 6. 非喫煙者。 7. 書面による同意を与えた参加者。
除外基準:
- 研究の1か月前に喘息が悪化した
- 臨床的に重大な永続的なアレルギー症状 (例: 猫や犬のフケによるアレルギー）
- アレルギー皮膚テストおよび/または気管支誘発テストを実施するための禁忌 3.1. 研究の1か月前に活動性気道感染症。 3.2. 使用した薬剤： 3.2.1。 研究の1か月前に吸入グルココルチコイドを摂取。 3.2.2. 研究の7日前に抗ヒスタミン薬を摂取。 3.2.3. 研究の12時間前に短時間作用型β2アゴニスト。 3.2.4. 研究の2日前に長時間作用型β2アゴニスト; 3.2.5. ロイコトリエン受容体拮抗薬を14日前に服用。
- ヒスタミンの平均膨疹直径が 3 mm 以下、または対照の平均膨疹直径が 3 mm 以上の場合。
- エピネフリンの禁忌。
- 研究者の意見により除外基準となる可能性のあるその他の重大な精神疾患および/または内臓疾患および状態。
- アルコールまたは麻薬の乱用。
- 妊娠;
- 授乳中。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：アレルギー性喘息
気管支喘息および D. pteronyssinus アレルゲンに対する感作 介入: アレルゲン (Dermatophagoides pteronyssinus、線量計 ProvoX (Ganshorns)) による気管支攻撃。好酸球と線状気管支平滑筋細胞または肺線維芽細胞の共培養形成（好酸球、線維芽細胞、気道平滑筋細胞）。 Wnt および Smad シグナル伝達経路の阻害。細胞外マトリックスの代謝回転と沈着の評価。
|
ヤケヒョウヒダニのアレルゲンは、アレルゲン気管支チャレンジ テストを実行するために必要です。
D. pteronyssinus アレルゲンを用いて気管支チャレンジを行います。
アレルゲンチャレンジ後の好酸球活性の違いの測定。
好酸球と線状気管支平滑筋細胞または肺線維芽細胞の共培養形成。
気管支平滑筋細胞および肺線維芽細胞の増殖、移動、収縮性、分化、気管支平滑筋細胞または肺線維芽細胞への好酸球の接着。
Wnt および Smad シグナル伝達経路阻害剤は、気道リモデリングプロセス (細胞外マトリックス産生、気管支平滑筋細胞および肺線維芽細胞の増殖、収縮性、分化、遊走) の発達に影響を与えます。
好酸球は細胞外マトリックスタンパク質（コラーゲン、フィブロネクチン、エラスチン、バーシカン、デコリン、ラミニンなど）およびマトリックスメタロプロテイン症（MMP-2、9、12など）に影響を与えます。
肺線維芽細胞による産生。
アレルゲン気管支負荷試験用装置。
好酸球は末梢血から分離されます
健常者の気道平滑筋細胞（フローニンゲン大学の支援）
正常ヒト線維芽細胞株（市販線維芽細胞株）
|
|
アクティブコンパレータ：健康な被験者
アレルギーやその他の慢性呼吸器疾患のない健康な被験者（対照群）。 介入: アレルゲンによる気管支攻撃 (ヤケヒョウヒダニ、線量計 ProvoX (Ganshorns))。好酸球と線状気管支平滑筋細胞または肺線維芽細胞の共培養形成（好酸球、線維芽細胞、気道平滑筋細胞）。 Wnt および Smad シグナル伝達経路の阻害。細胞外マトリックスの代謝回転と沈着の評価。 |
ヤケヒョウヒダニのアレルゲンは、アレルゲン気管支チャレンジ テストを実行するために必要です。
D. pteronyssinus アレルゲンを用いて気管支チャレンジを行います。
アレルゲンチャレンジ後の好酸球活性の違いの測定。
好酸球と線状気管支平滑筋細胞または肺線維芽細胞の共培養形成。
気管支平滑筋細胞および肺線維芽細胞の増殖、移動、収縮性、分化、気管支平滑筋細胞または肺線維芽細胞への好酸球の接着。
Wnt および Smad シグナル伝達経路阻害剤は、気道リモデリングプロセス (細胞外マトリックス産生、気管支平滑筋細胞および肺線維芽細胞の増殖、収縮性、分化、遊走) の発達に影響を与えます。
好酸球は細胞外マトリックスタンパク質（コラーゲン、フィブロネクチン、エラスチン、バーシカン、デコリン、ラミニンなど）およびマトリックスメタロプロテイン症（MMP-2、9、12など）に影響を与えます。
肺線維芽細胞による産生。
アレルゲン気管支負荷試験用装置。
好酸球は末梢血から分離されます
健常者の気道平滑筋細胞（フローニンゲン大学の支援）
正常ヒト線維芽細胞株（市販線維芽細胞株）
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
特定のアレルゲンによる気管支攻撃の好酸球活性に対する影響と肺線維芽細胞への影響
時間枠：好酸球と肺線維芽細胞の共培養後の 24、48、および 72 時間の時点での最初の測定、要約データ - 研究完了まで、平均 1 年。
|
気管支攻撃は、D. pteronyssinus アレルゲン (HEP/ml) を用いて行われます。 変化した好酸球 ROS 産生 (pct の変化)、生存率 (pct の変化)、外膜インテグリン発現 (pct の変化) の測定。 喘息患者または健康な個体からの好酸球との共培養後の線維芽細胞のアポトーシス (pct.の変化)、増殖 (pct.の変化)、遊走 (pct.の変化)、および収縮性 (pct.の変化) の変化。 実験計画からの言及された測定値はすべて、パーセンテージ レベルの増加または減少の最終結果を伴う 1 つのタスクを表します。 |
好酸球と肺線維芽細胞の共培養後の 24、48、および 72 時間の時点での最初の測定、要約データ - 研究完了まで、平均 1 年。
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
細胞外マトリックスの代謝回転と沈着
時間枠：好酸球と肺線維芽細胞の共培養後 24 時間の時点での最初の測定、要約データ - 研究完了まで、平均 1 年。
|
好酸球は細胞外マトリックスタンパク質（コラーゲン、フィブロネクチン、エラスチン、バーシカン、デコリン、ラミニンなど）およびマトリックスメタロプロテイン症（MMP-2、9、12など）に影響を与えます。 肺線維芽細胞による制御を超えて遺伝子発現が折り畳まれて変化する。 実験計画からの言及された測定値はすべて、フォールドの増加または減少という最終結果を伴う 1 つのタスクを表します。 |
好酸球と肺線維芽細胞の共培養後 24 時間の時点での最初の測定、要約データ - 研究完了まで、平均 1 年。
|
|
Wnt および Smad シグナル伝達経路阻害剤の効果
時間枠：学習完了までの平均期間は 1 年です。
|
WntおよびSmadシグナル伝達経路阻害剤は、気道リモデリングプロセス（細胞外マトリックス産生の割合の変化、気管支平滑筋細胞および肺線維芽細胞の増殖、収縮性、分化、遊走）の進行に影響を与えます。 実験計画から選択されたすべての測定値は、パーセンテージ レベルの増加または減少の最終結果を伴う 1 つのタスクを表します。 |
学習完了までの平均期間は 1 年です。
|
|
サイトカインと成長因子の生成
時間枠：学習完了までの平均期間は 1 年です。
|
好酸球、気管支平滑筋細胞および肺線維芽細胞の炎症誘発性サイトカインおよび成長因子の産生（濃度）。 実験計画から選択されたすべての測定値は、変更された濃度 (pg/ml; ng/ml) の最終結果を伴う 1 つのタスクを表します。 |
学習完了までの平均期間は 1 年です。
|
協力者と研究者
捜査官
- スタディチェア：Kęstutis Malakauskas, Prof., Dr.、Lithuanian University of Health Sciences, Department of Pulmonology
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Brightling CE, Gupta S, Gonem S, Siddiqui S. Lung damage and airway remodelling in severe asthma. Clin Exp Allergy. 2012 May;42(5):638-49. doi: 10.1111/j.1365-2222.2011.03917.x. Epub 2011 Dec 22.
- Januskevicius A, Vaitkiene S, Gosens R, Janulaityte I, Hoppenot D, Sakalauskas R, Malakauskas K. Eosinophils enhance WNT-5a and TGF-beta1 genes expression in airway smooth muscle cells and promote their proliferation by increased extracellular matrix proteins production in asthma. BMC Pulm Med. 2016 Jun 13;16(1):94. doi: 10.1186/s12890-016-0254-9.
- Firszt R, Francisco D, Church TD, Thomas JM, Ingram JL, Kraft M. Interleukin-13 induces collagen type-1 expression through matrix metalloproteinase-2 and transforming growth factor-beta1 in airway fibroblasts in asthma. Eur Respir J. 2014 Feb;43(2):464-73. doi: 10.1183/09031936.00068712. Epub 2013 May 16.
- Kendall RT, Feghali-Bostwick CA. Fibroblasts in fibrosis: novel roles and mediators. Front Pharmacol. 2014 May 27;5:123. doi: 10.3389/fphar.2014.00123. eCollection 2014.
- Amara N, Goven D, Prost F, Muloway R, Crestani B, Boczkowski J. NOX4/NADPH oxidase expression is increased in pulmonary fibroblasts from patients with idiopathic pulmonary fibrosis and mediates TGFbeta1-induced fibroblast differentiation into myofibroblasts. Thorax. 2010 Aug;65(8):733-8. doi: 10.1136/thx.2009.113456.
- Bondi CD, Manickam N, Lee DY, Block K, Gorin Y, Abboud HE, Barnes JL. NAD(P)H oxidase mediates TGF-beta1-induced activation of kidney myofibroblasts. J Am Soc Nephrol. 2010 Jan;21(1):93-102. doi: 10.1681/ASN.2009020146. Epub 2009 Nov 19.
- Balestrini JL, Chaudhry S, Sarrazy V, Koehler A, Hinz B. The mechanical memory of lung myofibroblasts. Integr Biol (Camb). 2012 Apr;4(4):410-21. doi: 10.1039/c2ib00149g. Epub 2012 Mar 13.
- Janulaityte I, Januskevicius A, Kalinauskaite-Zukauske V, Palacionyte J, Malakauskas K. Asthmatic Eosinophils Promote Contractility and Migration of Airway Smooth Muscle Cells and Pulmonary Fibroblasts In Vitro. Cells. 2021 Jun 4;10(6):1389. doi: 10.3390/cells10061389.
- Kalinauskaite-Zukauske V, Januskevicius A, Janulaityte I, Miliauskas S, Malakauskas K. Serum Levels of Epithelial-Derived Cytokines as Interleukin-25 and Thymic Stromal Lymphopoietin after a Single Dose of Mepolizumab in Patients with Severe Non-Allergic Eosinophilic Asthma: A Short Report. Can Respir J. 2019 Dec 1;2019:8607657. doi: 10.1155/2019/8607657. eCollection 2019.
- Kalinauskaite-Zukauske V, Januskevicius A, Janulaityte I, Miliauskas S, Malakauskas K. Expression of eosinophil beta chain-signaling cytokines receptors, outer-membrane integrins, and type 2 inflammation biomarkers in severe non-allergic eosinophilic asthma. BMC Pulm Med. 2019 Aug 22;19(1):158. doi: 10.1186/s12890-019-0904-9.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
その他の研究ID番号
- P-MIP-17-115
- PSUL-010/2014 (その他の識別子：Lithuanian University of Health Sciences)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
ヤケヒョウヒダニ属アレルゲンの臨床試験
-
Centre Hospitalier Régional Metz-ThionvilleUniversity Hospital, Strasbourg, France; CHU de Reims; Centre Hospitalier de Verdun終了しました
-
Zhejiang Wolwo Bio-Pharmaceutical Co., Ltd.まだ募集していません
-
Stallergenes Greer完了