Rolle af ekstracellulær matrix i udviklingen af ​​luftvejsremodellering ved astma (ECMA)

Astma er en alvorlig, ikke-overførbar kronisk inflammatorisk lidelse, som er karakteriseret ved luftvejsinflammation og relateret til patologiske modifikationer af bronkialvægstrukturen, såkaldt luftvejsremodeling. Luftvejsremodellering, der ses ved astma, er hovedsageligt beskrevet af epitelændringer, subepitelial fibrose, øget luftvejs glat muskelmasse (ASM), nedsat afstand mellem ASM og epitel, hyperplasi af slimkirtler og bægerceller, vaskulære ændringer og ødem. I nærheden af ​​disse velkendte patofysiologiske ændringer af luftvejene kan den ekstracellulære matrix (ECM) skelnes som en ny vigtig faktor inkluderet i udviklingen af ​​luftvejsremodellering ved astma.

ECM er en byggesten mellem luftveje og lungeparenkym. Det spiller en afgørende rolle i opretholdelsen af ​​pulmonal struktur og funktioner, der påvirker fordelingen og adhæsionen af ​​inflammatoriske celler, væskebalancen, elasticiteten og kan fungere som en ressource af inflammatoriske mediatorer. Ved astma kan overvejende eosinofil luftvejsinflammation resultere i dysregulering af ECM, som identificeres som ændret kvantitativ og kvalitativ sammensætning af ECM, aktiverede molekylære signalveje, som er ansvarlige for udløst ECM-proteinproduktion. De vigtigste kilder til ECM-proteiner i lungerne er lungefibroblaster og ASM-celler. Ved astma reagerer fibroblaster på mange inflammatoriske cytokiner, som aktiverer og fremmer fibroblasterproliferation, kontraktilitet og cellulær differentiering til myofibroblasterform med opreguleret hastighed af matrixproduktion. Til gengæld udskiller aktiverede fibroblaster cytokinerne IL-1β, IL-33, CXC, CC-kemokiner, forskellige typer matrixmetalloproteinaser (MMP'er) samt reaktive oxygenarter. Disse faktorer gør det muligt for fibroblaster at hjælpe med aktivering og migrering af residente immunceller og tildele fibroblastroller i kemisk og cellemedieret immunitet, akut og kronisk inflammation, ekstravasation af immunceller til bindevæv i lungerne. ASM-cellerne er også den stærke bidragyder til ECM-proteinpuljen i lungerne - de kan producere de mange forskellige ECM-proteiner, der bidrager til vævsstrukturen og elasticiteten, som ses ubalanceret ved astma. Mens fibroblaster og ASM-celler bestemmer sammensætningen af ​​ECM-proteiner, kan ECM igen påvirke strukturelle cellers adfærd i lungevæv. Rollen af ​​celle-matrix-interaktioner repræsenterer et område for aktiv undersøgelse af lungematrixens evne til at prime de strukturelle lungeceller.

Overskuddet af ECM-proteinaflejring er forbundet med aktivering af profibrotisk faktor transformerende vækstfaktor-beta 1 (TGF-β1) medierede WNT- og Smad-signalveje. De højeste niveauer af TGF-β1 i luftvejene frigives af eosinofiler - de vigtigste inflammatoriske celler i astmapatogenese. Under stabil astma og især allergenfremkaldte akutte astmaepisoder infiltrerer eosinofiler i luftvejene, hvilket øger lokale niveauer af TGF-β1 og andre forskellige cytokiner, kemokiner og vækstfaktorer nær bindevævet og ASM-bundter. Men hvordan eosinofilfrigivne mediatorer inducerer ECM-dysregulering, der fører til udvikling af luftvejsremodellering, er ikke undersøgt som en del af astmapatogenesen.

Astma kan stadig ikke helbredes, men passende behandling kan kontrollere sygdommens sværhedsgrad. Bedre forståelse af udviklingen af ​​astma er hovedmålet, som skal forfølges. Baseret på dette rationale havde efterforskerne til formål at undersøge eosinofil luftvejsinflammation-medieret produktion af ECM-proteiner og MMP'er, aktivitet for deres frigivelsesansvarlige molekylære signalveje, og hvordan dysreguleret ECM påvirker fibroblaster og ASM-cellers proliferation, migration, differentiering og kontraktilitet i astma. I et forsøg på at forstå og kontrollere udviklingen af ​​astma vil efterforskerne bruge modeller af kombinerede cellekulturer, der estimerer ECM-homeostase ved stabil og akut astma. Blokering med specifikke inhibitorer af WNT- og Smad-signalveje, potentielt ansvarlige for ECM-proteiner og MMP-produktion, vil hjælpe med at finde de kontrollerende mekanismer for ECM-dysregulering. Derfor vil evaluering af ECM-proteinnedbrydningsfragmenter og niveauer af MMP'er hjælpe med at estimere en anvendt værdi af disse cirkulerende biomarkører hos astmapatienter.