BRAF 変異型メラノーマ脳転移患者における放射線手術後のベムラフェニブ + コビメチニブ (RadioCoBRIM)

包含基準

• 署名済みのインフォームド コンセント
• -18歳以上の女性および男性患者
• -組織学的に確認された転移性黒色腫（ステージIV、AJCC病期分類による）、BRAF V600変異を保有

• 次の基準が満たされている少なくとも 1 つの測定可能な頭蓋内標的病変を有する患者で、調整されたプロトコルを使用して、ベースラインの 14 ± 7 日前に SRS を実行しました。

  • 以前に未治療 (以前に照射された領域の病変は選択しないでください)
  • -造影MRIおよび
  • 脳転移が10個以下
• ECOGパフォーマンスステータス0 - 2
• -平均余命は12週間以上

• 以下によって示される適切な骨髄機能：

  • ANC≧1500/μL、
  • 血小板≧100,000/μLおよび
  • ヘモグロビン≧9g/dL
• -クレアチニン≤1.5 x ULNで示される適切な腎機能
• -ビリルビン< 1.5 x ULNおよびASTおよびALT < 3 x ULNで示される適切な肝機能（文書化された肝転移：ASTおよびALT < 5 x ULN）

• -ベースライン訪問前の28日以内の適切な凝固

  • -抗凝固療法を受けていない患者：INRまたはaPTT ≤ 1.5 x ULN
  • 抗凝固療法を受けている患者：安定した抗凝固療法と安定したINR
• 錠剤を飲み込むことができる

除外基準

• -脳神経外科または放射線外科などの即時の局所介入を必要とする症候性脳転移
• 軟髄膜疾患（脳転移とも同期）
• -ベースライン来院前の12週間以内のBRAFまたはMEK阻害剤による以前の治療（化学療法、サイトカイン療法、免疫療法、生物学的療法、およびワクチン療法を含む転移性黒色腫の以前の治療は許可されます） 少なくとも6週間の期間が必要ですイピリムマブの最終投与と試験治療の最初の投与の間に観察されました。 抗プログラム細胞死（PD）-1または抗PDリガンド1（PD-L1）による前治療は許可されています。
• -以前の全脳照射（脳転移の以前の局所療法を受けた患者は適格です）
• 治療用ステロイドを受けている患者は、SRSの2週間前にコルチコステロイドで安定していません
• 活動的で制御されていない感染

• -既知のHIV感染または活動性のHBVまたはHCV感染

  • -アクティブなHBV感染（慢性および急性）、スクリーニング時にB型肝炎表面抗原（HBsAg）検査が陽性であると定義されます（過去または解決されたHBV感染、HBsAg検査が陰性であり、全B型肝炎コア抗体検査が陽性であると定義されますスクリーニング、対象）
  • スクリーニング時のHCV抗体検査陽性およびHCV RNA検査陽性と定義される活動性HCV感染
• -SRS前14日以内の頭蓋内放射線療法
• -ベースライン訪問前の過去14日以内の頭蓋外放射線療法
• 強力な CYP3A4/5 阻害剤による治療 (例: ケトコナゾール) および誘導剤 (例: フェニトイン、カルバマゼピン）。 (抗けいれん薬のレベチラセタムは許可されています。患者はレベチラセタムで 2 週間安定している必要があります)
• National Cancer Institute Common Terminology Crite-ria for Adverse Events、バージョン 4.0 (NCI v4.0) [NCI、2009] の未解決の毒性 [NCI、2009] 脱毛症を除く以前の抗がん療法によるグレード 2 以上。
• 薬物の吸収を著しく妨げる状態（例： 潰瘍性大腸炎）

• MRI を受けることができないのは、次の理由によるものです。

  • 金属、
  • 閉所恐怖症、または
  • ガドリニウムコントラストアレルギー
• -完全寛解または未治療のステージI慢性リンパ性白血病に治療された局所的に治癒可能な癌を除いて、過去3年以内に活動した以前の悪性腫瘍。
• -研究およびフォローアップ手順を遵守したくない、または遵守できない
• -コビメチニブおよびベムラフ-エニブの賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症

• 以下の食品/サプリメントは、試験治療開始の少なくとも7日前および治療中は禁止されています:

  • セントジョンズワートまたはハイパーフォリン (強力なシトクロム P450 CYP3A4 酵素インデューサー)
  • グレープフルーツ ジュース (強力なシトクロム P450 CYP3A4 酵素阻害剤)
• 患者は別の介入試験に含まれています
• -ベースライン訪問前の4週間以内の治験または未登録製品の使用

• 次の基準の少なくとも 1 つを満たすことを除いて、出産可能年齢の女性:

  • 閉経後、
  • 殺菌、
  • 避妊薬の一貫した正しい適用 (真珠指数 < 1%),
  • 性的禁欲、または
  • パートナーの精管切除
• 妊娠中または授乳中の女性

• -網膜静脈閉塞症（RVO）または中心性漿液性網膜症（CSR）のリスクを高める病歴、危険因子または網膜の病理：RVOまたはCSRの危険因子と考えられる網膜病理の証拠、または網膜剥離、中心漿液性網膜症の病歴脈絡網膜症または網膜静脈血栓症。 RVO の危険因子は次のとおりです。

  • -眼圧> 21 mm Hgの制御されていない緑内障、
  • -血清コレステロール≧グレード2（≧7.75mmol/L）、
  • 高トリグリセリド血症 ≥ グレード 2 (≥ 3.42 mmol/L)、高血糖 (空腹時) ≥ グレード 2 (≥ 8.9 mmol/L)。

• 以下を含む臨床的に重大な心機能障害の病歴：

  • 心筋梗塞、
  • 重度・不安定狭心症、
  • -症候性うっ血性心不全（NYHAステージ≧2）、
  • -過去6か月以内の脳血管障害または一過性脳虚血発作、
  • 先天性QT延長症候群または平均QTcF > 450ミリ秒または修正不可能な電解質異常の病歴、
  • 高血圧 > 薬でコントロールできないグレード 2
  • 左心室駆出率 (LVEF) < 50%、または
  • コントロールされていない不整脈