転移性または切除不能な GIST に対する PDR001 プラスイマチニブ

免疫療法は、TKI 難治性 GIST の転帰を高めるための新しい戦略となる可能性があります。 GIST における免疫応答の現在の理解は、他のがんの種類と比較して限られていますが、いくつかのデータは、免疫療法が突然変異関連の一次および二次 TKI 耐性を克服する方法である可能性を示唆しており、調査が必要です。

PD-1-PD-L1 経路は、免疫チェックポイント阻害剤の重要な標的の 1 つであり、ペムブロリズマブ、ニボルマブを含む抗 PD-1 抗体は、メラノーマ、肺がん、胃がんを含むいくつかの種類のがんにおいてすでに顕著な効果を示しています。メラノーマおよび肺がんにおいて FDA の承認を得ています。 PDR001 は、複数の腫瘍タイプの治療のために調査中の新規の抗 PD-1 阻害剤であり、進行中の臨床試験から入手可能な安全性データは、PDR001 単剤療法が一般的に忍容性が高く、安全性プロファイルが異なる腫瘍間で類似しているように見えることを示しています。タイプ。

最近の第 II 相試験では、抗 PD-1 阻害剤であるペムブロリズマブが、進行した GIST でわずかな抗腫瘍効果しか示さなかったことが報告されました。 ただし、サンプルサイズは小さく、この研究では GIST 腫瘍は 10 個しかなく、GIST 腫瘍の高い割合で、免疫抑制に重要な役割を果たす IDO 陽性 M2 マクロファージが顕著に浸潤していました。 したがって、免疫チェックポイント阻害剤と進行性GISTのIDO経路を阻害できる薬剤との組み合わせを評価するには、さらなる戦略が必要です。

PD-L1 の発現は、抗 PD-1 または PD-L1 モノクローナル抗体の有効性を予測するための有望なバイオマーカーと見なされてきましたが、PD-L1 の発現が陰性であっても抗 PD-1 または PD-L1 抗体の有効性が妨げられることはありません。 . 転移性 GIST における PD-L1 発現に関するデータは限られていますが、最近の研究では、PD-L1 発現が局所 GIST 組織サンプルのサブセットで観察され、その発現が予後と相関していることが示されました。 転移性GISTにおける免疫療法の役割を確立するには、GIST組織を使用した免疫環境のさらなるトランスレーショナル研究が必要であり、免疫チェックポイント阻害剤を使用した同時の前向き研究により、この作業の速度が向上する可能性があります。

チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) 不応性 GIST における継続的な KIT 阻害の関連性は、少なくとも第一選択のイマチニブと第二選択のスニチニブの失敗後に、イマチニブの再投与とプラセボを比較した以前の第 III 相 RIGHT 試験で証明されました。 この研究では、イマチニブによる KIT の阻害は、プラセボ (中央値 0.9 か月; HR 0.46、95% CI 0.27-0.78; p=0.005)。 12 週での疾患制御率も、プラセボよりもイマチニブ再投与で改善されました (32% 対 5%、p=0.003)。

T 細胞 (Treg)、ナチュラル キラー (NK) 細胞、マクロファージなどの免疫細胞が GIST 組織サンプルに存在し、それらの存在または活性化は予後またはイマチニブに対する反応と関連していました。 イマチニブは間接的に NK 細胞と CD8+ T 細胞に影響を与え、CTLA-4 遮断薬とイマチニブを併用すると、IFN-r 産生 CD8+ T 細胞が増加するため、マウス GIST におけるイマチニブの有効性が高まります。 さらに、以前の研究では、イマチニブがIDOの阻害を通じてGISTの抗腫瘍T細胞応答を増強することが示されました。 これは、イマチニブと免疫チェックポイント阻害剤の同時使用が免疫チェックポイント阻害剤の有効性を高める可能性があることを示唆している可能性があります。

この背景に基づいて、抗PD-1抗体であるPDR001とイマチニブは、イマチニブ、スニチニブ、およびレゴラフェニブを含む標準的なTKI療法の失敗後の進行性GISTに有効である可能性があると想定しています. この PDR001 とイマチニブの第 I/II 相試験では、進行性 GIST の第 4 治療として、このレジメンの安全性と有効性を評価することを目的としています。