PDR001 Plus Imatinib dla przerzutowego lub nieoperacyjnego GIST

Immunoterapia może być nową strategią poprawy wyników GIST opornych na TKI. Chociaż obecne zrozumienie odpowiedzi immunologicznej w GIST pozostaje ograniczone w porównaniu z innymi typami nowotworów, kilka danych sugeruje, że immunoterapia może być sposobem na przezwyciężenie pierwotnej i wtórnej oporności na TKI związanej z mutacjami i potrzebne są badania.

Szlak PD-1-PD-L1 jest jednym z kluczowych celów dla inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego, a przeciwciała anty-PD-1, w tym pembrolizumab, niwolumab, wykazały już niezwykłą skuteczność w kilku typach nowotworów, w tym w czerniaku, raku płuc i raku żołądka z aprobatą FDA w czerniaku i raku płuc. PDR001 jest nowym inhibitorem anty-PD-1 badanym pod kątem leczenia wielu rodzajów nowotworów, a dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa z trwających badań klinicznych wskazują, że monoterapia PDR001 jest ogólnie dobrze tolerowana, a profil bezpieczeństwa wydaje się być podobny w różnych nowotworach typy.

Niedawne badanie II fazy wykazało, że pembrolizumab, inhibitor anty-PD-1, wykazał jedynie niewielką skuteczność przeciwnowotworową w zaawansowanych GIST. Jednak wielkość próby była niewielka i obejmowała tylko 10 guzów GIST w badaniu, a wysoki odsetek guzów GIST był wyraźnie naciekany przez makrofagi M2 dodatnie pod względem IDO, które odgrywają ważną rolę w supresji immunologicznej. W związku z tym uzasadnione są dalsze strategie oceny połączenia inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego ze środkiem, który może hamować szlak IDO w zaawansowanym GIST.

Ekspresja PD-L1 została uznana za obiecujący biomarker do przewidywania skuteczności przeciwciał monoklonalnych anty-PD-1 lub PD-L1, chociaż ujemna ekspresja PD-L1 nie wyklucza skuteczności przeciwciał anty-PD-1 lub PD-L1 . Chociaż dane dotyczące ekspresji PD-L1 w przerzutowych GIST są ograniczone, ostatnie badanie wykazało, że ekspresję PD-L1 obserwuje się w podzbiorze zlokalizowanych próbek tkanek GIST, a jej ekspresja jest skorelowana z rokowaniem. Konieczne są dalsze translacyjne badania środowiska immunologicznego z wykorzystaniem tkanek GIST, aby ustalić rolę immunoterapii w przerzutowych GIST, a równoległe badania prospektywne z użyciem inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego mogą przyspieszyć te prace.

Znaczenie ciągłego hamowania KIT w GIST opornych na leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) zostało udowodnione w poprzednim badaniu III fazy RIGHT, w którym porównano ponowne podanie imatynibu i placebo po niepowodzeniu co najmniej pierwszego rzutu imatinibu i drugiego rzutu sunitynibem. W tym badaniu hamowanie KIT przez imatynib było istotnie związane z wydłużeniem PFS (mediana PFS 1,8 miesiąca) w porównaniu z placebo (mediana 0,9 miesiąca; HR 0,46; 95% CI 0,27-0,78; p=0,005). Wskaźnik kontroli choroby po 12 tygodniach również uległ poprawie po ponownym podaniu imatynibu w porównaniu z placebo (32% vs 5%, p=0,003).

Komórki odpornościowe, takie jak limfocyty T (Treg), komórki NK i makrofagi są obecne w próbkach tkanek GIST, a ich obecność lub aktywacja były związane z rokowaniem lub odpowiedzią na imatynib. Imatinib pośrednio wpływa na komórki NK i limfocyty T CD8+, a jednoczesne stosowanie blokady CTLA-4 z imatynibem zwiększa skuteczność imatynibu w mysim GIST poprzez zwiększenie produkcji IFN-r limfocytów T CD8+. Co więcej, poprzednie badanie wykazało, że imatynib nasila przeciwnowotworowe odpowiedzi komórek T w GIST poprzez hamowanie IDO. Może to sugerować, że jednoczesne stosowanie imatynibu i inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego może zwiększać skuteczność inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego.

Na tej podstawie zakładamy, że PDR001, przeciwciało anty-PD-1, z imatynibem, może być skuteczne w zaawansowanym GIST po niepowodzeniu standardowych terapii TKI, w tym imatynibu, sunitynibu i regorafenibu. Celem tego badania fazy I/II PDR001 plus imatynib jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności tego schematu jako czwartej linii leczenia w zaawansowanym GIST.