PDR001 Plus Imatinib für metastasierende oder nicht resezierbare GIST

Die Immuntherapie könnte die neue Strategie sein, um die Ergebnisse von TKI-refraktärem GIST zu verbessern. Obwohl das derzeitige Verständnis der Immunantwort bei GIST im Vergleich zu anderen Krebsarten begrenzt bleibt, deuten mehrere Daten darauf hin, dass die Immuntherapie der Weg sein könnte, um die mutationsbedingte primäre und sekundäre TKI-Resistenz zu überwinden, und die Erforschung erforderlich ist.

Der PD-1-PD-L1-Weg ist eines der wichtigsten Ziele für Immun-Checkpoint-Inhibitoren, und Anti-PD-1-Antikörper, einschließlich Pembrolizumab, Nivolumab, haben bereits eine bemerkenswerte Wirksamkeit bei mehreren Krebsarten gezeigt, darunter Melanom, Lungenkrebs und Magenkrebs mit Zulassung durch die FDA bei Melanomen und Lungenkrebs. PDR001 ist ein neuartiger Anti-PD-1-Inhibitor, der zur Behandlung mehrerer Tumorarten untersucht wird, und die verfügbaren Sicherheitsdaten aus laufenden klinischen Studien zeigen, dass die PDR001-Monotherapie im Allgemeinen gut vertragen wird und das Sicherheitsprofil bei verschiedenen Tumoren ähnlich zu sein scheint Typen.

Eine kürzlich durchgeführte Phase-II-Studie berichtete, dass Pembrolizumab, ein Anti-PD-1-Inhibitor, bei fortgeschrittenen GISTs nur eine bescheidene Anti-Tumor-Wirksamkeit zeigte. Allerdings war die Stichprobengröße mit nur 10 GIST-Tumoren in der Studie gering, und ein hoher Anteil der GIST-Tumoren war deutlich von IDO-positiven M2-Makrophagen infiltriert, die eine wichtige Rolle bei der Immunsuppression spielen. Daher sind weitere Strategien gerechtfertigt, um die Kombination eines Immun-Checkpoint-Inhibitors mit einem Wirkstoff zu bewerten, der den IDO-Signalweg bei fortgeschrittenem GIST hemmen kann.

Die PD-L1-Expression gilt als vielversprechender Biomarker zur Vorhersage der Wirksamkeit von monoklonalen Anti-PD-1- oder PD-L1-Antikörpern, obwohl eine negative PD-L1-Expression die Wirksamkeit von Anti-PD-1- oder PD-L1-Antikörpern nicht ausschließt . Obwohl die Daten in Bezug auf die PD-L1-Expression in metastasierten GIST begrenzt sind, zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie, dass die PD-L1-Expression in einer Teilmenge lokalisierter GIST-Gewebeproben beobachtet wird und ihre Expression mit der Prognose korreliert. Weitere translationale Forschung des Immunmilieus unter Verwendung von GIST-Geweben ist notwendig, um die Rolle der Immuntherapie bei metastasierten GISTs zu etablieren, und gleichzeitige prospektive Studien mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren können die Geschwindigkeit dieser Arbeit erhöhen.

Die Relevanz der kontinuierlichen KIT-Hemmung bei Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)-refraktären GIST wurde in einer früheren Phase-III-RIGHT-Studie nachgewiesen, in der eine erneute Belastung mit Imatinib und Placebo nach Versagen von mindestens Erstlinien-Imatinib und Zweitlinien-Sunitinib verglichen wurde. In dieser Studie war die Hemmung des KIT durch Imatinib signifikant mit einem verlängerten PFS (medianes PFS von 1,8 Monaten) im Vergleich zu Placebo (medianes 0,9 Monate; HR 0,46, 95 % KI 0,27–0,78; p=0,005). Die Krankheitskontrollrate nach 12 Wochen war mit der erneuten Imatinib-Challenge ebenfalls besser als mit Placebo (32 % vs. 5 %, p = 0,003).

Immunzellen wie T-Zellen (Treg), natürliche Killerzellen (NK) und Makrophagen sind in GIST-Gewebeproben vorhanden, und ihre Anwesenheit oder Aktivierung stand im Zusammenhang mit der Prognose oder dem Ansprechen auf Imatinib. Imatinib wirkt sich indirekt auf NK-Zellen und CD8+-T-Zellen aus, und die gleichzeitige Anwendung einer CTLA-4-Blockade mit Imatinib verstärkt die Wirksamkeit von Imatinib bei Maus-GIST durch Erhöhung der IFN-r-produzierenden CD8+-T-Zellen. Darüber hinaus zeigten frühere Studien, dass Imatinib die Antitumor-T-Zell-Antworten bei GISTs durch die Hemmung von IDO potenziert. Dies könnte darauf hindeuten, dass die gleichzeitige Anwendung von Imatinib und Immun-Checkpoint-Inhibitoren die Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren verstärken kann.

Vor diesem Hintergrund gehen wir davon aus, dass PDR001, ein Anti-PD-1-Antikörper, mit Imatinib bei fortgeschrittenem GIST nach Versagen von Standard-TKI-Therapien, einschließlich Imatinib, Sunitinib und Regorafenib, wirksam sein könnte. In dieser Phase-I/II-Studie mit PDR001 plus Imatinib soll die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Regimes als 4. Behandlungslinie bei fortgeschrittenem GIST bewertet werden.