メンテナンス HD 患者の RLS 治療に対するロピニロールとガバペンチンの有効性

目的

ウィリス・エスクボン病としても知られるレストレスレッグス症候群 (RLS) は、1) 脚を動かしたいという衝動、2) 脚の不快な感覚、3) 夕方や夜に悪化することが多い症状を特徴とする神経障害です。休息、および 4) 身体活動によって一時的に緩和される場合があります。 尿毒症性 RLS の原因となる正確な病原性メカニズムは不明のままですが、ドーパミン作動性機能不全と減少した鉄貯蔵の関与を支持する証拠があります。

RLS は、一次/特発性および二次形態に分けられます。 二次 RLS は通常、末期腎疾患 (ESKD) などの基礎疾患に関連しています。 一般集団におけるRLSの全体的な有病率は、約10%と推定されています。 ただし、ESKD 人口における RLS の有病率は大幅に高くなっています。 システマティック レビューでは、ESKD の加重平均 RLS 有病率が 30% (範囲: 8 ～ 52%) と計算されました。 研究によると、RLS は、うつ病、不安、痛み、疲労、睡眠障害など、生活の質 (QOL) の身体的および精神的健康面の両方に実質的な悪影響を与えることが示されています。

すべての患者に対して非薬理学的対策を検討する必要がありますが、RLS の薬理学的治療は、症状が重大な不眠症または生活の質の低下につながる場合に適応となります。 カナダ保健省が承認した医薬品は 2 つだけですが、RLS 症状の管理に使用されている医薬品の長いリストがあります。 ガバペンチンおよびドーパミン アゴニストは、通常、RSL の治療における最初の選択肢です。 カナダで販売されていますが、ガバペンチンとロピニロールは中等度から重度のむずむず脚症候群の治療薬としてカナダ保健省によって承認されていません。

残念なことに、承認されたプラミペキソールなどのドーパミン作動薬を使用した RLS の長期治療は、患者が症状の重症度の増加、夜間の症状の早期発症、日中の症状の出現を経験する増強と呼ばれる現象につながる可能性があります。 /または体の他の部分への症状の広がり。 ロピニロールはドーパミン アゴニストですが、レボドパなどの他のドーパミン作動薬よりも増強および耐性のリスクが低いようです。

この研究は、維持血液透析を受けている患者のむずむず脚症候群の治療に対するロピニロールとガバペンチンの適応外使用の有効性を評価することを目的としています。

仮説

テストの優位性: ロピニロール群の RLS 症状の重症度の変化の平均は、プラセボよりも大きい。

テストの優位性: ガバペンチン群の RLS 症状の重症度の変化の平均は、プラセボよりも大きい。

テストの同等性: ロピニロール群の RLS 症状の重症度の変化の平均は、ガバペンチン群の 10% 以内です。

正当化

これらの薬物療法は ESKD 患者に対する初めての薬理学的治療と考えられていますが、これらの患者の治療データを提供する公開された研究はほとんどありません。 ESKD における RLS (「尿毒症性 RLS」と呼ばれる) の病態生理学は異なる場合がありますが、この集団に対する治療の推奨事項は、一般集団で得られたデータの外挿に基づいています。

むずむず脚症候群は、重症度が変動する慢性疾患です。 血液透析集団で公開された利用可能な研究の大部分は、期間が短く、サンプルサイズが小さいものでした。 6 か月の介入期間を使用して、血液透析集団における RLS 症状の治療に対するロピニロールとガバペンチンの長期有効性を評価します。

主な目的

国際むずむず脚症候群研究グループ (IRLS) 評価尺度を使用して、血液透析人口の RLS 症状の重症度に対するロピニロールとガバペンチンの有効性を評価します。

副次的な目的:

EQ-5D-5L を使用して、生活の質に対するロピニロールとガバペンチンの影響を評価します。

Medical Outcomes Study Sleep Scale を使用して、睡眠の質に対するロピニロールとガバペンチンの影響を評価します。

エドモントン症状評価システム改訂腎を使用して、症状負荷に対するロピニロールとガバペンチンの影響を評価します。

エドモントン症状評価システム改訂版: 腎 (ESAS-r: 腎) での RLS および睡眠困難項目の追加を検証します。

調査方法・手順

選考・採用

腎臓専門医、臨床看護師教育者 (CNE)、および/または NARP から指名された医師は、腎臓学情報システム (NIS) からの最小限のデータを使用して、研究基準を満たす患者を特定します。 NIS は、プログラム内のすべての患者の健康状態を記録するために NARP が使用する電子データベースです。 北アルバータ腎プログラムの腎臓専門医と CNE は、定期的な臨床ケアの一環として、NIS の患者情報にアクセスできます。

資格のある可能性のある参加者との最初の接触は、すでに患者の臨床ケアに関与している AHS NARP の従業員によって行われます。その後、参加に関して調査研究スタッフから連絡を受ける個人の意思を決定し、その内容を公開するための書面による同意を取得します。研究者への連絡先情報。 同意書は研究者に渡されます。

潜在的な参加者が同意する場合は、訓練を受けた研究コーディネーターが適格な患者にアプローチして研究を紹介します。 HREB承認の同意書を使用して、参加者の正式な同意を取得してから、その参加者を研究介入に提出します。

潜在的な参加者には、参加は必須ではなく、拒否しても健康管理や透析ユニットのスタッフとの関係に影響しないことを（口頭および書面で）通知されます。 また、参加者は、いつでも研究を自由にやめることができ、中止の理由を述べる必要がないことが通知されます。

潜在的な参加者のイニシャルは、同じ患者に何度もアプローチしないように、募集中に参加者を追跡するために使用されます。 選考・採用ログには、不採用理由や応募日などの採用情報が記録されます。

適格な参加者が募集されると、ベースライン評価が完了し、参加者は研究グループに無作為に割り付けられます。 参加者は、就寝前の同じ夜に治験薬の服用を開始するように指示されます。 フォローアップは、ベースライン日から 2 か月間、毎週行われます。 追加のフォローアップは、4 か月と 6 か月で行われます。

合計 63 人の被験者が登録され、無作為に 3 つのグループに分けられます。23 人の参加者はガバペンチンを受け取り、23 人の参加者はロピニロールを受け取り、17 人の参加者はプラセボを受け取ります。

研究デザイン:

維持血液透析患者のむずむず脚症候群の治療に対するロピニロールとガバペンチンの有効性を比較する、6 か月間の無作為化、単盲検、プラセボ対照、並行、多施設共同、臨床試験。

介入：

適格な参加者が募集されると、ベースライン評価が完了し、参加者は研究グループに無作為に割り付けられます。 参加者は、就寝前の同じ夜に治験薬の服用を開始するように指示されます。 フォローアップは、モニタリングと適切な用量滴定を可能にするために、ベースライン日から2か月間毎週完了します。 追加のフォローアップは、4 か月と 6 か月で行われます。

ロピニロールで治療されたすべての患者は、北アルバータ腎臓プログラムで使用されているアルバータ腎臓ケアむずむず脚症候群の臨床ガイドラインに従って、就寝前に 1 日 1 回経口で 0.25 mg の単回投与から開始されます。 ドーパミン アゴニストの作用は一般に、摂取後 90 ～ 120 分で始まるため、研究参加者は、症状が始まる 2 時間前に就寝する前にロピニロールを服用するように指示されます。 ロピニロールは食事の有無にかかわらず服用できます。 ロピニロールの用量は、症状の軽減が達成されるか、最大用量の 2.0 mg/日に達するまで、患者の許容範囲内で 7 日ごとに 0.25 mg ずつ増加することがあります。 一般に、ロピニロールの有効用量は通常 2.0 mg 以下であり、2.0 mg を超える用量は血液透析集団では研究されていません。

ガバペンチンで治療されたすべての患者は、Alberta Kidney Care のむずむず脚症候群の臨床ガイドラインに従って、就寝の 2 時間前に 1 日 1 回 100mg の単回投与から開始されます。 ガバペンチンは食事の有無にかかわらず服用できます。 用量は、症状の軽減が達成されるまで、または最大研究用量に達するまで、患者の許容範囲内で 7 日ごとに 100 mg ずつ増量することができます。 ガバペンチン製品モノグラフの推奨投与量および現在の臨床 RLS ガイドラインによると、研究用ガバペンチンの最大投与量は 300 mg/日です。

比較のためにプラセボ群を使用する。

データ分析の計画

一次分析では、ベースラインと研究終了時 (6 か月) のフォローアップの間の被験者の IRLS スコアの変化をテストします。 優越性（ガバペンチン対プラセボおよびロピニロール対プラセボ）または同等性（ガバペンチン対ロピニロール）のいずれかを試験するために、３つの別々の分析が実施される。 平均の差に関する t 検定は、各優越性調査に使用されます。同等性試験の平均変化率の差について (同等性限界を 10% に設定)。 各治療について、ベースラインからの IRLS スコアの 50% の減少は臨床的に関連があると見なされますが、30% の減少はわずかな改善と解釈されます。 一次分析ではインテント・トゥ・トリート（ITT）アプローチが使用されますが、ロバスト性のためにプロトコルごと（PP）分析も実施されます。

二次分析では、被験者の EQ-5D-5L 生活の質スコアの平均変化と、MOS-SS 睡眠の質のスケールをテストします。 スコアの平均変化の違いに関する分析は、一次分析の変化を反映します。 ESAS-r を検証するための分析: 腎 RLS および睡眠の質の測定も実施されます。 ピアソン相関係数および多変量回帰分析によって測定される基準の妥当性は、IRLS スコアの変化を使用して RLS コンポーネントを検証し、MOS-SS スコアの変化を使用して睡眠の質コンポーネントを検証することで評価されます。