Efectividad de ropinirol y gabapentina para el tratamiento del SPI en pacientes en HD de mantenimiento

Objetivo

El síndrome de piernas inquietas (SPI), también conocido como enfermedad de Willis-Eskbom, es un trastorno neurológico caracterizado por 1) una necesidad imperiosa de mover las piernas, 2) sensaciones incómodas en las piernas, 3) síntomas que a menudo empeoran por la noche o cuando descanso, y 4) puede aliviarse temporalmente con actividad física. Si bien se desconocen los mecanismos patogénicos precisos responsables del SPI urémico, existe evidencia que respalda la participación de la disfunción dopaminérgica y la reducción de las reservas de hierro.

El SPI se divide en formas primaria/idiopática y secundaria. El RLS secundario generalmente se asocia con afecciones médicas subyacentes, como la enfermedad renal en etapa terminal (ESKD). Se estima que la prevalencia general del RLS en la población general es de alrededor del 10%. Sin embargo, la prevalencia de RLS en la población ESKD es significativamente mayor. Una revisión sistemática calculó una prevalencia media ponderada de SPI del 30 % (rango: 8-52 %) en ESKD. Los estudios han demostrado que el RLS tiene un impacto negativo sustancial en las dimensiones de la calidad de vida (QOL) de la salud física y mental, como la depresión, la ansiedad, el dolor, la fatiga y el trastorno del sueño.

Si bien se deben considerar medidas no farmacológicas para todos los pacientes, el tratamiento farmacológico para el RLS está indicado cuando los síntomas conducen a un insomnio significativo o una calidad de vida deteriorada. Aunque Health Canada solo ha aprobado dos medicamentos, existe una larga lista de medicamentos que se han utilizado en el tratamiento de los síntomas del SPI. Los agonistas de la dopamina y la gabapentina suelen ser las primeras opciones en el tratamiento de la RSL. Aunque se comercializan en Canadá, la gabapentina y el ropinirol no han sido aprobados por Health Canada para el tratamiento del síndrome de piernas inquietas de moderado a grave.

Desafortunadamente, el tratamiento prolongado del SPI con fármacos dopaminérgicos, como el pramipexol aprobado, puede conducir a un fenómeno llamado aumento en el que los pacientes experimentan un aumento en la gravedad de los síntomas, un inicio más temprano de los síntomas durante la noche, la aparición de síntomas diurnos y /o la propagación de los síntomas a otras partes del cuerpo. Aunque el ropinirol es un agonista de la dopamina, parece tener un menor riesgo de aumento y tolerancia que otros fármacos dopaminérgicos, como la levodopa.

Este estudio tiene como objetivo evaluar la efectividad del uso off-label de ropinirol y gabapentina para el tratamiento del síndrome de piernas inquietas en pacientes en hemodiálisis de mantenimiento.

Hipótesis

Prueba de superioridad: el cambio medio en la gravedad de los síntomas del SPI en el grupo de ropinirol es mayor que el del placebo.

Prueba de superioridad: el cambio medio en la gravedad de los síntomas del SPI en el grupo de gabapentina es mayor que el del placebo.

Prueba de equivalencia: el cambio medio en la gravedad de los síntomas del SPI en el grupo de ropinirol está dentro del 10 % del grupo de gabapentina.

Justificación

Aunque estos medicamentos se consideran tratamientos farmacológicos por primera vez para pacientes con ESKD, pocos estudios publicados brindan datos de tratamiento para estos pacientes. Las recomendaciones de tratamiento para esta población se derivan en gran medida de la extrapolación de los datos obtenidos en la población general, aunque la fisiopatología del RLS en ESKD (denominado "RLS urémico") puede diferir.

El síndrome de piernas inquietas es una condición crónica con severidad fluctuante. La mayoría de los estudios publicados disponibles en la población de hemodiálisis fueron de corta duración y pequeños tamaños de muestra. Se utilizará un período de intervención de seis meses para evaluar la eficacia a largo plazo de ropinirol y gabapentina para el tratamiento de los síntomas del SPI en la población de hemodiálisis.

Objetivos principales

Evaluar la eficacia de ropinirol y gabapentina en la gravedad de los síntomas del SPI en la población de hemodiálisis utilizando la escala de calificación del Grupo de estudio del síndrome de piernas inquietas internacional (IRLS).

Objetivos secundarios:

Evalúe el impacto del ropinirol y la gabapentina en la calidad de vida utilizando el EQ-5D-5L, un instrumento de estado de salud estandarizado de dos partes.

Evalúe el impacto de ropinirol y gabapentina en la calidad del sueño utilizando la escala de sueño del estudio de resultados médicos.

Evaluar el impacto de ropinirol y gabapentina en la carga de síntomas utilizando el Sistema de Evaluación de Síntomas de Edmonton Revisado Renal.

Validar la adición de RLS y elementos de dificultad para dormir en el Sistema de Evaluación de Síntomas de Edmonton Revisado: Renal (ESAS-r: Renal).

Método/procedimientos de investigación

Selección/Reclutamiento

Un nefrólogo, un educador en enfermería clínica (CNE) y/o un designado de NARP identificará a los pacientes que cumplan con los criterios del estudio utilizando datos mínimos del Sistema de información de nefrología (NIS). NIS es una base de datos electrónica utilizada por NARP para registrar la salud de todos los pacientes en el programa. Los nefrólogos y los CNE del Northern Alberta Renal Program tienen acceso a la información del paciente en NIS como parte de la atención clínica de rutina.

El contacto inicial con un participante potencialmente elegible lo hará un empleado de NARP de AHS que ya participe en la atención clínica del paciente, quien luego determinará la voluntad de la persona de ser contactado por el personal del estudio de investigación con respecto a la participación y obtendrá su consentimiento por escrito para divulgar su datos de contacto del investigador. Los formularios de consentimiento se entregarán al investigador.

Si el participante potencial está de acuerdo, un coordinador de estudio capacitado se acercará al paciente elegible para presentar el estudio. El consentimiento formal de un participante, utilizando un formulario de consentimiento aprobado por HREB, se obtendrá antes de que ese participante se someta a cualquier intervención del estudio.

Se informará a los posibles participantes (verbalmente y por escrito) que no se requiere la participación y que la negativa no afectará su atención médica ni su relación con el personal de la unidad de diálisis. Además, se informará a los participantes que son libres de abandonar el estudio en cualquier momento y que no se les pedirá que den una razón para retirarse.

Las iniciales de los participantes potenciales se utilizarán para rastrear a los participantes durante el reclutamiento para no acercarse al mismo paciente varias veces. La información de reclutamiento, como los motivos del rechazo y la fecha de acercamiento, se registrará en el registro de Selección y Reclutamiento.

Una vez que se reclute a los participantes elegibles, se completará una evaluación de referencia y el participante se asignará aleatoriamente a los grupos de estudio. Se indicará al participante que comience a tomar el fármaco del estudio la misma noche antes de acostarse. Se completará un seguimiento semanalmente durante dos meses después de la fecha de referencia. Se realizarán seguimientos adicionales a los cuatro y seis meses.

Se inscribirá un total de 63 sujetos y se distribuirán aleatoriamente en 3 grupos: 23 participantes recibirán gabapentina, 23 participantes recibirán ropinirol, 17 participantes recibirán un placebo.

Diseño del estudio:

Ensayo clínico aleatorizado, simple ciego, controlado con placebo, paralelo, multicéntrico, de seis meses de duración que compara la eficacia de ropinirol y gabapentina para el tratamiento del síndrome de piernas inquietas en pacientes en hemodiálisis de mantenimiento.

Intervención:

Una vez que se reclute a los participantes elegibles, se completará una evaluación de referencia y el participante se asignará aleatoriamente a los grupos de estudio. Se indicará al participante que comience a tomar el fármaco del estudio la misma noche antes de acostarse. Se completará un seguimiento semanalmente durante dos meses después de la fecha de referencia para permitir el control y la titulación de la dosis adecuada. Se realizarán seguimientos adicionales a los cuatro y seis meses.

Todos los pacientes tratados con ropinirol comenzarán con una dosis única de 0,25 mg una vez al día por vía oral antes de acostarse según las pautas clínicas para el síndrome de piernas inquietas de Alberta Kidney Care utilizadas por el Northern Alberta Renal Program. Dado que la acción de los agonistas de la dopamina generalmente comienza de 90 a 120 minutos después de la ingestión, se indicará a los participantes del estudio que tomen el ropinirol dos horas antes de acostarse antes de la aparición de los síntomas. El ropinirol se puede tomar con o sin alimentos. La dosis de ropinirol puede aumentarse en incrementos de 0,25 mg cada siete días según lo tolere el paciente hasta que se logre el alivio de los síntomas o se alcance una dosis máxima de 2,0 mg/día. En general, la dosis eficaz de ropinirol suele ser de 2,0 mg o menos y no se han estudiado dosis superiores a 2,0 mg en la población de hemodiálisis.

Todos los pacientes tratados con gabapentina comenzarán con una dosis única de 100 mg una vez al día por vía oral dos horas antes de acostarse según las pautas clínicas del síndrome de piernas inquietas de Alberta Kidney Care. La gabapentina se puede tomar con o sin alimentos. La dosis se puede aumentar en incrementos de 100 mg cada siete días según lo tolere el paciente hasta que se logre el alivio de los síntomas o hasta que se alcance la dosis máxima del estudio. De acuerdo con las recomendaciones de dosificación de la monografía del producto de gabapentina y las pautas clínicas actuales de SPI, la dosis máxima de gabapentina del estudio será de 300 mg/día.

Se utilizará un grupo de placebo para la comparación.

Plan de análisis de datos

El análisis principal evaluará los cambios en las puntuaciones de IRLS del sujeto entre el inicio y el seguimiento al final del estudio (seis meses). Se realizarán tres análisis separados para evaluar la superioridad (gabapentina frente a placebo y ropinirol frente a placebo) o la equivalencia (gabapentina frente a ropinirol). Se utilizará una prueba t sobre la diferencia de medias para cada estudio de superioridad; en la diferencia de cambio porcentual medio para el estudio de equivalencia (con un límite de equivalencia establecido del 10%). Para cada tratamiento, una disminución del 50 % en las puntuaciones de la IRLS desde el inicio se considerará clínicamente relevante, aunque una disminución del 30 % se interpretará como una pequeña mejora. Se utilizará un enfoque por intención de tratar (ITT) en el análisis principal, aunque también se realizará un análisis por protocolo (PP) para determinar la solidez.

Los análisis secundarios probarán el cambio medio en las puntuaciones de calidad de vida EQ-5D-5L del sujeto y las escalas de calidad del sueño MOS-SS. Los análisis sobre las diferencias entre los cambios medios en las puntuaciones reflejarán los del análisis principal. También se realizarán análisis para validar el ESAS-r: RLS renal y medidas de calidad del sueño. La validez de criterio medida por el coeficiente de correlación de Pearson y los análisis de regresión multivariable se evaluarán utilizando cambios en las puntuaciones de IRLS para validar el componente de RLS y cambios en las puntuaciones de MOS-SS para validar el componente de calidad del sueño.