早期生存に対する院内心肺蘇生中に適用されるモルヒネまたはケタミンまたは生理食塩水の影響

ほぼ 35 年前、Peter Safar 博士は、「5 分以上の心停止からの脳の回復は、再灌流後の複数の臓器系の複雑な二次障害によって妨げられる」と書いています。 実際には、これらの「黄金」の 5 分間は、脳ニューロンが酸素欠乏後に通常の機能を回復する能力を決定します。 大脳ニューロンの通常の機能は、樹状突起のシナプス後膜から軸索のシナプス前膜までの長さにわたる電気インパルスの伝導です。 このプロセスは、脳ニューロンの細胞外空間と細胞内空間との間の Ca2+、Na+、および K+ の交換に基づいているため、細胞内空間から Ca2+ および Na+ を除去するには、アデノシン三リン酸 (ATP) の形で多くのエネルギーが必要です。これらの細胞。 心停止 (CA) は、解糖代謝への切り替えを開始し、ATP の生成が非常に少なく、乳酸と H+ のレベルが上昇します。 アシドーシスと ATP の欠乏の両方がイオン ポンプを阻害します。イオン ポンプは、Ca2+ と Na+ の過剰な細胞内蓄積を処理する役割を果たします。 前臨床研究は、急性低酸素症がグルタミン酸の制御不能な放出をもたらし、その結果として N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) 受容体が刺激され、過剰な Ca2+ 流入も引き起こすことを示しています。 一方、ニューロンの ATP リザーバーは、5 分間流れがない状態で完全に枯渇する可能性があります。 酸素供給の回復の場合、最初に 2 分子の ATP がグルコースを分解して細胞呼吸を再開する必要があります。 したがって、ニューロンにおけるこれら 2 つの ATP 分子の存在または非存在は、ニューロンの酸化的リン酸化と通常の機能の両方の回復を実際に決定します。 最後に、細胞内 Ca2+ 過負荷が長引くと、ミトコンドリアの透過性が高まり、ミトコンドリアからシトクロム C が放出され、その結果、カスパーゼ-3 が切断されて活性化されます。 カスパーゼ-3 は、アポトーシスの初期段階に関与する必須のプロテアーゼであり、不可逆的な細胞死の特徴として一般に受け入れられています。 興味深いことに、ラットを用いた実験的研究では、窒息心停止から9時間後にのみ、小脳と新皮質のかなりの数のニューロンでカスパーゼ-3の活性化が観察されました.

今日、イオンポンプの機能不全に有益な影響を与え、それによって神経毒性を軽減することが示されているのは、低体温療法のみです。 興味深いことに、冬眠者では、低体温が低酸素脳損傷から保護すると考えられています。 一方、非選択的オピオイド受容体拮抗薬であるナロキソンが冬眠の維持期に注射されると、覚醒はすぐに達成され、保護効果は消失します。 冬眠を誘発することが以前に発見されたデルタ オピオイド ペプチドは、低酸素脳損傷からラットを保護することも示されています。 オピオイドが環状アデノシン一リン酸 (cAMP) のレベルを低下させ、その結果として Na+ チャネルを遮断する能力に基づいて、オピオイドが急性低酸素症中のイオン恒常性の乱れを防止する可能性があると提案することは論理的です。 実際、前臨床研究では、オピオイドが、腸、骨格筋、心筋、脳などの多くの臓器や組織で急性低酸素症の際に細胞の完全性状態を維持できることが示されています。 さらに、モルヒネは、急性低酸素状態におけるマウスおよびラットの生存率を大幅に高めることが示されています。 ラットを低酸素ガス (5% 酸素、95% N2) に 70 分間暴露した実験モデルでは、ナロキソン前処理群の 7 匹のラットすべてが実験終了時に死亡したが、7 匹中 1 匹のみが死亡した。モルヒネ (5 mg/kg) で前処理したグループでは、7 匹のラットのうち 5 匹が死亡しました。 ラットを 8 分間無酸素状態にさらした実験では、モルヒネ (5mg/kg) またはケタミン (40mg/kg) で前処理すると、対照群と比較して両方の群でより高い生存率が得られました (データはまだありません)。公開されています）。 心停止前にモルヒネによる治療を受けた動物の生存率を調べた出版物はまだ発表されていません。 一方、最近の2つのレトロスペクティブ研究では、心停止前または心停止中にオピオイドで治療された患者は、治療を受けていない患者と比較して、統計的に有意に高い生存率と神経学的転帰がはるかに優れていることが示されました. 最近発表されたデータは、ニューロンの活動電位を開始する Na+ 流入が、Ca2+ 流入に関連するシナプス電位の ATP の 3 分の 1 を消費することを示しています。 理論的には、NMDA 受容体遮断によってシナプス電位を阻害するケタミンは、Na+ 流入のみを阻害し、それに応じて活動電位を阻害するモルヒネと比較して、ニューロン内の ATP をはるかに節約する可能性があります。 確かに、血流の回復後、残った保存された ATP は、ニューロンの酸化的リン酸化とイオン交換の両方の回復に寄与する可能性があります。 新たに発表された実験データは、ケタミンによるゼブラフィッシュの前処理が Ca2+ 波の伝播を阻害することによって心停止による脳損傷から保護し、結果として生存率を向上させることを示しています。 これらの研究で見られた結果とは反対に、高用量の 2 つの NMDA 拮抗薬である MK-801 と GPI-3000 は、犬モデルの心停止と蘇生後の生存率と脳転帰を改善しませんでした。 これらの研究は、否定的な結果のメカニズムを示唆していませんでしたが、CAでのNMDA遮断のテストに対する関心の欠如に何年も貢献しました. 最近では、非競合的 NMDA 拮抗薬であるイフェンプロジルを使用した効果に関する研究で、ラットの窒息性心停止後の脳浮腫が大幅に減少することが示されました。 この研究では、i.v。 また、イフェンプロジルの注射は、塩で処理した動物と比較して、CA 後の血行動態の状態をはるかに安定させました。 げっ歯類の心停止モデルにおけるさまざまな麻酔レジメンの別の実験的研究でも、セボフルランとフェンタニルによる麻酔と比較して、ケタミンとメデトミジンで治療されたラットの蘇生後早期の血行動態状態がはるかに優れていることが示されました。 グルタミン酸を介した興奮毒性と炎症に拮抗する能力を持つすべての麻酔薬は、心停止中の神経保護治療の論理的な候補となる可能性があります。 しかし、血流圧の大幅な低下を伴う血管拡張を生み出す麻酔薬の能力は、人間の心肺蘇生法 (CPR) 中にその効果をテストするという考えに対する主な議論になる可能性があります。 ただし、治療用量の血行動態への影響が最小限であるため、ケタミンとモルヒネは、CPR患者の神経保護治療試験中の安全な候補と見なすことができます. CPR 中のモルヒネまたはケタミンの適用の可能性に関する別の議論は、鎮痛剤としての可能性があります。 肋骨の外傷の可能性を伴う激しい胸部圧迫は、CPR を生き延びた患者に激しい痛みやストレス反応を引き起こす可能性があります。

この試験で S-100B タンパク質と NSE の血漿レベルを分析する理論的根拠は、脳の白質 (S100B タンパク質) と灰白質 (NSE) 内でのそれらの異なる分布と、それらの両方が脳に広く関与しているという事実です。無酸素脳損傷の病因。 S100 B タンパク質は、分子量が 21 kDa で半減期が 2 時間の細胞内カルシウム結合二量体です。 低分子量のおかげで、S100 B タンパク質は血液脳関門を容易に通過し、急速に体循環に入ります。 NSE は、78 kDa の分子量と 24 時間の半減期を持つ解糖酵素エノラーゼのニューロン アイソフォームです。 さらに、NSEはニューロンのグルコース代謝に広く関与しており、ニューロンおよび神経内分泌組織でのみ検出できます。 この臓器特異性のために、血液中の NSE 濃度は、比較的急速で大規模なニューロン破壊の結果として上昇することがよくあります。 臨床現場では、30 ng/ml を超える血清 NSE レベルの上昇は、特に低酸素発作によって引き起こされた場合、昏睡状態の転帰不良とよく相関します。 したがって、初期のニューロン損傷のこれら 2 つのマーカーは、CPR 中のモルヒネまたはケタミン アプリケーションの神経保護機能をテストするのに適しています。 北ノルウェー大学病院での心停止後の患者のレトロスペクティブ評価では、通常の蘇生法と比較して、オピオイドで追加治療された患者の 1、2、3、および 28 日の生存率が有意に高く、CPR の期間が短縮されたことが示されました。 2年後、米国ピッツバーグで行われた別の回顧的観察コホート研究では、ベースラインの予後因子が乏しいにもかかわらず、レクリエーショナル ドラッグの過剰摂取に関連した心停止 (CA) 後の生存率は、過剰摂取に関連していない心停止後の生存率よりも悪くはなく、生存者の大多数は良好な神経学的結果。 興味深いことに、同じ研究グループは、以前のレトロスペクティブ研究で、過剰摂取していない CA グループと比較して、過剰摂取 CA グループの生存退院率が高いことを報告しました (19% 対 12%、p = 0.014)。 ただし、これらの過剰摂取症例の患者は有意に若かった (45 対 65、p < 0.001) が、傍観者に目撃される可能性は低かった (29% 対 41%、p < 0.005)。 過剰摂取が疑われる症例では、全体的な胸骨圧迫の割合が高く (0.69 対 0.67、p = 0.018)、アドレナリン、重炭酸ナトリウム、およびアトロピン投与の可能性が高かった (p < 0.001)。 これらの過剰摂取症例におけるナロキソンの適用は、生存率にも影響を与えた可能性があります. 以前に発表されたある臨床症例では、オピオイドを過剰摂取し、蘇生を中止してから数分後に洞調律を取り戻した若い男性の完全な神経学的回復が説明されています。 上記のすべてに基づいて、モルヒネまたはケタミンによる治療は脳内のATPの保存に有益な影響を与える可能性があり、それによって治療は脳ニューロンの生存能力を高め、CPR後に通常の機能を回復する可能性があると仮定できます. .