Influencia de la aplicación de morfina, ketamina o solución salina durante la reanimación cardiopulmonar intrahospitalaria en la supervivencia temprana

Hace casi 35 años, el Dr. Peter Safar escribió que "la recuperación cerebral de más de 5 minutos de paro cardíaco se ve obstaculizada por trastornos secundarios complejos de múltiples sistemas de órganos después de la reperfusión". En realidad, estos 5 minutos "dorados" determinan la capacidad de las neuronas cerebrales para recuperar la función normal después de la anoxia. La función ordinaria de las neuronas cerebrales es la conducción de impulsos eléctricos a lo largo de su longitud desde la membrana postsináptica de las dendritas hasta la membrana presináptica de un axón. El proceso se basa en el intercambio de Ca2+, Na+ y K+ entre el espacio extra e intracelular de las neuronas cerebrales, por lo que se necesita mucha energía en forma de trifosfato de adenosina (ATP) para eliminar Ca2+ y Na+ del espacio intracelular de las neuronas. estas células. El paro cardíaco (PC) inicia un cambio al metabolismo glucolítico con una producción muy baja de ATP y niveles elevados de lactato y H+. Tanto la acidosis como la falta de ATP inhiben las bombas de iones, que son las responsables de manejar la acumulación intracelular excesiva de Ca2+ y Na+. Los estudios preclínicos demuestran que la hipoxia aguda da como resultado una liberación descontrolada de glutamato con la consiguiente estimulación de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) que también provocan una entrada excesiva de Ca2+. Mientras tanto, el depósito de ATP en las neuronas puede agotarse por completo después de 5 minutos sin flujo. En caso de restauración del suministro de oxígeno, inicialmente se requieren dos moléculas de ATP para dividir la glucosa y reiniciar la respiración celular. Por lo tanto, la presencia o ausencia de estas dos moléculas de ATP en las neuronas en realidad determina la restauración tanto de la fosforilación oxidativa como de la función ordinaria de las neuronas. Finalmente, la sobrecarga prolongada de Ca2+ intracelular da como resultado un aumento de la permeabilidad mitocondrial que provoca la liberación posterior de citocromo C de las mitocondrias y la consiguiente escisión y activación de la caspasa-3. La caspasa-3 es una proteasa esencial que participa en la etapa temprana de la apoptosis y generalmente se acepta como un sello distintivo de la muerte celular irreversible. Curiosamente, en un estudio experimental con ratas, la activación de la caspasa-3 se observó en un número significativo de neuronas del cerebelo y la neocorteza solo después de 9 horas después de un paro cardíaco por asfixia.

Hoy en día, solo se ha demostrado que la hipotermia terapéutica tiene un impacto beneficioso sobre la disfunción de la bomba de iones y, por lo tanto, reduce la neurotoxicidad. Curiosamente, en los hibernadores, también se cree que la hipotermia protege contra el daño cerebral hipóxico. Mientras tanto, si se inyecta naloxona, un antagonista no selectivo de los receptores opioides, durante la fase de mantenimiento de la hibernación, se logra rápidamente la excitación y desaparecen los efectos protectores. También se ha demostrado que los péptidos opioides delta, descubiertos previamente para inducir la hibernación, protegen a las ratas del daño cerebral hipóxico. Sobre la base de la capacidad de los opioides para reducir el nivel de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y, en consecuencia, para bloquear los canales de Na+, sería lógico proponer que los opioides podrían prevenir la alteración de la homeostasis iónica durante la hipoxia aguda. De hecho, los estudios preclínicos demuestran que los opioides pueden preservar el estado de integridad celular durante la hipoxia aguda en muchos órganos y tejidos, incluidos: intestino, músculo esquelético, miocardio y cerebro. Además, se ha demostrado que la morfina aumenta significativamente la supervivencia de ratones y ratas en condiciones de hipoxia aguda. En el modelo experimental con ratas expuestas a gas hipóxico (5 % de oxígeno, 95 % de N2) durante 70 min, las siete ratas del grupo pretratado con naloxona murieron al final de los experimentos, mientras que solo una de cada siete ratas murió en el grupo tratado con naloxona. El grupo pretratado con morfina (5 mg/kg) y cinco de las siete ratas murieron en el grupo de control. En los experimentos en los que las ratas fueron expuestas a anoxia durante 8 minutos, el pretratamiento con morfina (5 mg/kg) o ketamina (40 mg/kg) resultó en una mayor supervivencia en ambos grupos en comparación con el grupo de control (datos aún no publicados). publicado). Aún no se han publicado publicaciones que analicen la tasa de supervivencia en animales con tratamiento con morfina antes del paro cardíaco. Mientras tanto, dos estudios retrospectivos recientes demostraron que los pacientes que fueron tratados con opioides antes o durante un paro cardíaco tuvieron una tasa de supervivencia significativamente mayor desde el punto de vista estadístico y un resultado neurológico mucho mejor en comparación con los pacientes no tratados. Los datos publicados recientemente muestran que la entrada de Na+ que inicia el potencial de acción en las neuronas consume un tercio del ATP de los potenciales sinápticos asociados con la entrada de Ca2+. En teoría, la ketamina, que inhibe los potenciales sinápticos mediante el bloqueo del receptor NMDA, podría ahorrar mucho más ATP en las neuronas en comparación con la morfina, que inhibe solo el flujo de entrada de Na+ y, en consecuencia, los potenciales de acción. Ciertamente, después de la restauración del flujo sanguíneo, el ATP almacenado residual puede contribuir a la restauración tanto de la fosforilación oxidativa neuronal como del intercambio iónico. Los datos experimentales recientemente publicados demuestran que el pretratamiento del pez cebra con ketamina protege contra la lesión cerebral inducida por un paro cardíaco al inhibir la propagación de la onda de Ca2+, lo que en consecuencia mejora la tasa de supervivencia. Al contrario de los resultados observados en estos estudios, dos antagonistas de NMDA, MK-801 y GPI-3000 en dosis altas, no mejoraron la tasa de supervivencia ni el resultado cerebral después de un paro cardíaco y reanimación en un modelo canino. Estos estudios no sugirieron ningún mecanismo de los resultados negativos, pero contribuyeron a la falta de interés por probar el bloqueo de NMDA en CA durante años. Más recientemente, un estudio de los efectos del uso del antagonista no competitivo de NMDA Ifenprodil demostró una reducción significativa del edema cerebral después de un paro cardíaco por asfixia en ratas. En este estudio, i.v. la inyección de Ifenprodil también resultó en un estado hemodinámico mucho más estable después de la CA en comparación con los animales tratados con sal. Otro estudio experimental de diferentes regímenes de anestesia en un modelo de paro cardíaco en roedores también demostró un estado hemodinámico mucho mejor en el período posterior a la reanimación temprana en las ratas tratadas con ketamina y medetomidina en comparación con la anestesia con sevoflurano y fentanilo. Todos los anestésicos, con su capacidad para antagonizar la excitotoxicidad y la inflamación mediadas por glutamato, podrían ser candidatos lógicos para el tratamiento neuroprotector durante el paro cardíaco. Sin embargo, la capacidad de los anestésicos para producir vasodilatación con una reducción significativa de la presión de perfusión sanguínea puede ser el principal argumento en contra de la idea de probar sus efectos durante la reanimación cardiopulmonar (RCP) en humanos. Sin embargo, debido a sus influencias mínimas sobre el estado hemodinámico en dosis terapéuticas, la ketamina y la morfina pueden considerarse candidatos seguros durante los ensayos de tratamiento neuroprotector en pacientes con RCP. Otro argumento para la posible aplicación de Morfina o Ketamina durante la RCP podría ser como analgésico. La compresión torácica vigorosa con posible traumatismo de las costillas puede provocar dolor intenso y reacciones de estrés en los pacientes que sobreviven a la RCP.

La justificación para analizar los niveles plasmáticos de proteína S-100B y NSE en este ensayo será su diferente distribución dentro de la materia blanca (proteína S100B) y gris (NSE) del cerebro, y el hecho de que ambas están ampliamente involucradas en la Patogenia del daño cerebral anoxial. La proteína S100 B es un dímero fijador de calcio intracelular que tiene un peso molecular de 21 kDa y dos horas de vida media. Gracias al bajo peso molecular, la proteína S100 B atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y acaba rápidamente en la circulación sistémica. NSE es una isoforma neuronal de la enzima glicolítica enolasa que tiene un peso molecular de 78 kDa y una vida media de veinticuatro horas. Además, la NSE está ampliamente involucrada en el metabolismo de la glucosa en las neuronas y solo puede detectarse en tejidos neuronales y neuroendocrinos. Debido a esta especificidad de órgano, la concentración de NSE en sangre a menudo se eleva como resultado de una destrucción neuronal relativamente rápida y masiva. En la práctica clínica, los niveles séricos elevados de NSE, por encima de 30 ng/ml, se correlacionan bien con un resultado deficiente en el coma, particularmente cuando es causado por un insulto hipóxico. Por lo tanto, estos dos marcadores de daño neuronal temprano encajan bien para probar las características neuroprotectoras de la aplicación de morfina o ketamina durante la RCP. Una evaluación retrospectiva de pacientes después de un paro cardíaco en el hospital universitario del norte de Noruega demostró una tasa de supervivencia significativamente mayor a 1, 2, 3 y 28 días y una duración reducida de la RCP en los pacientes tratados adicionalmente con opioides en comparación con la reanimación ordinaria. Dos años más tarde, otro estudio de cohorte observacional retrospectivo de Pittsburgh, EE. UU., informó que, a pesar de los factores de pronóstico iniciales deficientes, la supervivencia después de un paro cardíaco (PC) relacionado con una sobredosis de drogas recreativas no fue peor que después de un paro no relacionado con una sobredosis, y entre los sobrevivientes, la mayoría tenía un buen resultado neurológico. Curiosamente, el mismo grupo de investigación informó en un estudio retrospectivo anterior una mayor tasa de supervivencia al alta hospitalaria (19 % frente a 12 %, p = 0,014) en el grupo de sobredosis de CA en comparación con el de no sobredosis. Sin embargo, los pacientes en estos casos de sobredosis eran significativamente más jóvenes (45 frente a 65, p < 0,001), pero era menos probable que un transeúnte los presenciara (29 % frente a 41 %, p < 0,005). Los casos de sospecha de sobredosis tenían una fracción de compresión torácica general más alta (0,69 frente a 0,67, p = 0,018) y una mayor probabilidad de administración de adrenalina, bicarbonato de sodio y atropina (p < 0,001). La aplicación de naloxona en estos casos de sobredosis también podría haber influido en la supervivencia. Un caso clínico publicado previamente describió la recuperación neurológica completa en un hombre joven que sufrió una sobredosis de opioides y que recuperó el ritmo sinusal muchos minutos después de haber abandonado la reanimación. En base a todo lo anterior, se puede plantear la hipótesis de que el tratamiento con morfina o ketamina podría tener un impacto beneficioso en la conservación de ATP en el cerebro y, por lo tanto, el tratamiento podría aumentar la capacidad de las neuronas cerebrales para sobrevivir y recuperar la función normal después de la RCP. .