Influência da morfina, cetamina ou solução salina aplicada durante a ressuscitação cardiopulmonar intra-hospitalar na sobrevida precoce

Quase 35 anos atrás, o Dr. Peter Safar escreveu que "a recuperação cerebral de mais de 5 minutos de parada cardíaca é prejudicada por desarranjos secundários complexos de múltiplos sistemas de órgãos após a reperfusão". Na verdade, esses 5 minutos "dourados" determinam a capacidade dos neurônios cerebrais de recuperar a função normal após a anóxia. A função comum dos neurônios cerebrais é a condução de impulsos elétricos ao longo de sua extensão, desde a membrana pós-sináptica dos dendritos até a membrana pré-sináptica de um axônio. O processo é baseado na troca de Ca2+, Na+ e K+ entre o espaço extra e intracelular dos neurônios cerebrais e, portanto, é necessária muita energia na forma de trifosfato de adenosina (ATP) para remover Ca2+ e Na+ do espaço intracelular de essas células. A parada cardíaca (PC) inicia uma mudança para o metabolismo glicolítico com produção muito baixa de ATP e aumento dos níveis de lactato e H+. Tanto a acidose quanto a falta de ATP inibem as bombas de íons, responsáveis ​​pelo manejo do acúmulo intracelular excessivo de Ca2+ e Na+. Estudos pré-clínicos demonstram que a hipóxia aguda resulta em uma liberação descontrolada de glutamato com consequente estimulação dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), causando também um influxo excessivo de Ca2+. Enquanto isso, o reservatório de ATP nos neurônios pode ser completamente esgotado após 5 minutos de estado sem fluxo. No caso de restauração do fornecimento de oxigênio, duas moléculas de ATP são inicialmente necessárias para dividir a glicose e reiniciar a respiração celular. Assim, a presença ou ausência dessas duas moléculas de ATP nos neurônios realmente determina a restauração tanto da fosforilação oxidativa quanto da função normal dos neurônios. Finalmente, a sobrecarga prolongada de Ca2+ intracelular resulta em aumento da permeabilidade mitocondrial, causando liberação subsequente de citocromo C da mitocôndria e consequente clivagem e ativação da caspase-3. A caspase-3 é uma protease essencial, que está envolvida no estágio inicial da apoptose e é geralmente aceita como uma marca registrada da morte celular irreversível. Curiosamente, em um estudo experimental com ratos, a ativação da caspase-3 foi observada em um número significativo de neurônios do cerebelo e do neocórtex somente após 9 horas após a parada cardíaca por asfixia.

Hoje, apenas a hipotermia terapêutica demonstrou ter um impacto benéfico na disfunção da bomba iônica e, assim, reduzir a neurotoxicidade. Curiosamente, em hibernadores, acredita-se também que a hipotermia proteja contra danos cerebrais hipóxicos. Enquanto isso, se a naloxona, um antagonista não seletivo do receptor opióide, for injetada durante a fase de manutenção da hibernação, a excitação é rapidamente alcançada e os efeitos protetores desaparecem. Peptídeos opióides delta, previamente descobertos para induzir a hibernação, também demonstraram proteger ratos de danos cerebrais hipóxicos. Com base na capacidade dos opioides de reduzir o nível de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) e, conseqüentemente, de bloquear os canais de Na+, seria lógico propor que os opioides poderiam prevenir o distúrbio da homeostase iônica durante a hipóxia aguda. De fato, estudos pré-clínicos demonstram que os opioides podem preservar o estado de integridade celular durante a hipóxia aguda em muitos órgãos e tecidos, incluindo: intestino, músculo esquelético, miocárdio e cérebro. Além disso, demonstrou-se que a morfina aumenta significativamente a sobrevivência de camundongos e ratos em condições de hipóxia aguda. No modelo experimental com ratos expostos a gás hipóxico (5% oxigênio, 95% N2) por 70 min, todos os sete ratos do grupo pré-tratado com naloxona morreram ao final dos experimentos, enquanto apenas um dos sete ratos morreu no grupo pré-tratado com morfina (5 mg/kg) e cinco dos sete ratos morreram no grupo controle. Nos experimentos em que os ratos foram expostos a 8 min de anóxia, o pré-tratamento com morfina (5mg/kg) ou cetamina (40 mg/kg), resultou em maior sobrevida em ambos os grupos em relação ao grupo controle (dados ainda não Publicados). Ainda não foram publicadas publicações sobre a taxa de sobrevivência em animais com tratamento por morfina antes da parada cardíaca. Enquanto isso, dois estudos retrospectivos recentes demonstraram que os pacientes tratados com opioides antes ou durante a parada cardíaca tiveram uma taxa de sobrevida estatisticamente significativamente maior e um resultado neurológico muito melhor em comparação com pacientes não tratados. Dados publicados recentemente mostram que o influxo de Na+ que inicia o potencial de ação nos neurônios consome um terço do ATP dos potenciais sinápticos associados ao influxo de Ca2+. Em teoria, a Cetamina, que inibe os potenciais sinápticos pelo bloqueio do receptor NMDA, pode economizar muito mais ATP nos neurônios em comparação com a Morfina, que inibe apenas o influxo de Na+ e, consequentemente, os potenciais de ação. Certamente, após a restauração do fluxo sanguíneo, o ATP residual salvo pode contribuir para a restauração da fosforilação oxidativa neuronal e da troca iônica. Dados experimentais recentemente publicados demonstram que o pré-tratamento do peixe-zebra com cetamina protege contra lesões cerebrais induzidas por parada cardíaca, inibindo a propagação da onda de Ca2+, o que consequentemente melhora a taxa de sobrevivência. Ao contrário dos resultados observados nesses estudos, dois antagonistas de NMDA, MK-801 e GPI-3000 em altas doses não melhoraram a taxa de sobrevivência e o resultado cerebral após parada cardíaca e ressuscitação em um modelo canino. Esses estudos não sugeriram nenhum mecanismo para os resultados negativos, mas contribuíram para a falta de interesse em testar o bloqueio NMDA na AC por anos. Mais recentemente, um estudo dos efeitos do uso do antagonista NMDA não competitivo Ifenprodil demonstrou uma redução significativa do edema cerebral após parada cardíaca por asfixia em ratos. Neste estudo, i.v. A injeção de ifenprodil também resultou em um estado hemodinâmico muito mais estável após a PCR em comparação com os animais tratados com sal. Outro estudo experimental de diferentes regimes de anestesia em um modelo de parada cardíaca em roedores também demonstrou um estado hemodinâmico muito melhor no período inicial pós-ressuscitação em ratos tratados com cetamina e medetomidina em comparação com a anestesia com sevoflurano e fentanil. Todos os anestésicos, com sua capacidade de antagonizar a excitotoxicidade e a inflamação mediada pelo glutamato, podem ser candidatos lógicos para o tratamento neuroprotetor durante a parada cardíaca. No entanto, a capacidade dos anestésicos de produzir vasodilatação com redução significativa da pressão de perfusão sanguínea pode ser o principal argumento contra a ideia de testar seus efeitos durante a ressuscitação cardiopulmonar (RCP) em humanos. No entanto, devido às suas influências mínimas no estado hemodinâmico em doses terapêuticas, a cetamina, assim como a morfina, pode ser considerada como os candidatos seguros durante os ensaios de tratamento neuroprotetor em pacientes com RCP. Outro argumento para a possível aplicação de morfina ou cetamina durante a RCP poderia ser como analgésico. A compressão torácica vigorosa com possível trauma das costelas pode levar a dor intensa e reações de estresse em pacientes que sobrevivem à RCP.

A justificativa para analisar os níveis plasmáticos da proteína S-100B e NSE neste estudo será sua distribuição diferente dentro da matéria branca (proteína S100B) e cinzenta (NSE) do cérebro, e o fato de que ambos estão amplamente envolvidos no patogênese da lesão cerebral anoxial. A proteína S100 B é um dímero de ligação ao cálcio intracelular que tem um peso molecular de 21 kDa e duas horas de meia-vida. Graças ao baixo peso molecular, a proteína S100 B atravessa facilmente a barreira hematoencefálica e chega rapidamente à circulação sistêmica. A NSE é uma isoforma neuronal da enzima glicolítica enolase que possui peso molecular de 78 kDa e meia-vida de 24 horas. Além disso, a NSE está amplamente envolvida no metabolismo da glicose nos neurônios e pode ser detectada apenas em tecidos neuronais e neuroendócrinos. Devido à especificidade deste órgão, a concentração de NSE no sangue é frequentemente elevada como resultado da destruição neuronal maciça e relativamente rápida. Na prática clínica, níveis séricos elevados de NSE, acima de 30 ng/ml, correlacionam-se bem com um mau resultado em coma, particularmente quando causado por um insulto hipóxico. Assim, esses dois marcadores de dano neuronal precoce são adequados para testar as características neuroprotetoras da aplicação de morfina ou cetamina durante a RCP. Uma avaliação retrospectiva de pacientes após parada cardíaca no hospital universitário do norte da Noruega demonstrou taxa de sobrevida significativamente maior em 1, 2, 3 e 28 dias e duração reduzida da RCP nos pacientes tratados adicionalmente com opioides em comparação com a ressuscitação comum. Dois anos depois, outro estudo de coorte observacional retrospectivo de Pittsburgh, EUA, relatou que, apesar dos fatores prognósticos basais ruins, a sobrevida após paradas cardíacas (PC) relacionadas a overdose de drogas recreativas não foi pior do que após parada não relacionada a overdose e, entre os sobreviventes, a maioria teve um bom resultado neurológico. Curiosamente, o mesmo grupo de pesquisa relatou em um estudo retrospectivo anterior uma maior taxa de sobrevivência até a alta hospitalar (19% vs. 12%, p = 0,014) no grupo de overdose de CA em comparação com o grupo sem overdose. No entanto, os pacientes nesses casos de overdose eram significativamente mais jovens (45 vs. 65, p < 0,001), mas menos propensos a serem testemunhados por um espectador (29% vs. 41%, p < 0,005). Casos suspeitos de superdosagem apresentaram maior fração de compressão torácica geral (0,69 vs. 0,67, p = 0,018) e maior probabilidade de administração de adrenalina, bicarbonato de sódio e atropina (p < 0,001). A aplicação de naloxona nesses casos de overdose também pode ter influenciado a sobrevida. Um caso clínico publicado anteriormente descreveu a recuperação neurológica completa em um jovem que sofreu uma overdose de opioides e que recuperou o ritmo sinusal muitos minutos após o abandono da ressuscitação. Com base em tudo o que foi dito acima, pode-se supor que o tratamento com morfina ou cetamina pode ter um impacto benéfico na conservação de ATP no cérebro e, portanto, o tratamento pode aumentar a capacidade dos neurônios cerebrais de sobreviver e recuperar a função normal após a RCP .