全身性硬化症患者におけるベルメキマブの利点

全身性硬化症 (SSc は強皮症としても知られています) は、進行性の臓器機能不全を特徴とする壊滅的な慢性の免疫介在性炎症症候群です。 最も一般的な影響を受けるシステムは、皮膚、消化管、肺、および心臓です。 毛細血管内皮が関与して、虚血および指の壊死が引き起こされる。 患者は、間質性肺疾患 (ILD) のプロトタイプを発症し、肺高血圧症 (PHA) が支配的であり、gad 交換に失敗します。 ほとんどすべての患者は、胃腸の逆流と膨満感につながる腸の運動障害の徴候も示しています 1。 SSc の顕著な特徴は、皮膚および内臓の線維化、自己抗体の産生、および血管障害です。 SSc は、実質的な致死率を伴う唯一のリウマチ性疾患です。これまでのところ、病因のメカニズムを標的とする特定の治療法は利用できません。

SSc の病因における主要な分母は、組織におけるプレコラーゲンの産生およびコラーゲンの沈着のための線維芽細胞増殖の活性化です。これは、臓器線維症および臓器機能不全につながります。 線維芽細胞の活性化は、トランスフォーミング増殖因子-β (TGFβ) およびインターロイキン (IL)-1α3 に由来する可能性があります。 66 人の日本人 SSc 患者の血中 IL-1α を測定し、年齢と性別の健康な対照者である 19 人と比較しました。 IL-1αは比較対象よりも有意に高かった。レベルは、限局性皮膚 SSc 患者とびまん性皮膚 SSc4 患者の間で類似していた。 IL-1βとは対照的に、IL-1αは細胞膜に局在し、核に輸送され、そこで転写因子として作用します。 健康な被験者の線維芽細胞は活性化された後にのみIL-1αを産生しますが、SSc患者の線維芽細胞は悪質な自己分泌経路を介してIL-1αを広範囲に産生します。 より正確には、IL-1R1 受容体は SSc 患者の線維芽細胞で過剰に活性化されています。この受容体は、同じ線維芽細胞によって構成的に過剰産生されたIL-1αに結合し、これが線維芽細胞の活性化とプレコラーゲンの産生という悪循環につながります4。 さらに、損傷した細胞またはストレスを受けた細胞のサイトゾルからの事前形成された IL-1α の過剰な放出は、内皮活性化および血管壁の破壊を介して炎症部位への造血細胞の動員をもたらし、少なくとも部分的に、血管障害を説明します。 SSc。 SSc5 患者の循環では、血小板微粒子と高移動度グループ ボックス 1 (HMGB1) のような危険関連分子パターン (DAMP) が増加していることが最近示されました。 DAMP はまた、SSc 患者の IL-1 依存メカニズムを介して血小板活性化を刺激することもできます。

ベルメキマブ (MABp1) は、IL-1α を特異的に標的にして中和する、ヒト B リンパ球から直接クローニングされたファーストインクラスの真のヒトモノクローナル抗体です。 この薬は、これまでに疾患領域で 3 つのランダム化臨床試験 (RCT) でテストされています。転移性結腸癌および化膿性汗腺炎（HS）。 HS は、アポクリン腺が豊富な皮膚領域に影響を与える、壊滅的な慢性皮膚疾患です。 ベルメキマブは、7.5 mg/kg の用量で隔週で 12 週間静脈内投与されました。有効性はプラセボと比較されました。 この RCT には、治療に失敗したか、アダリムマブ治療に適格ではなかった合計 20 人の重度の HS 患者が登録されました。 60% がベルメキマブに反応したのに対し、プラセボ コンパレーターでは 10% でした (p: 0.035)。 この試験の顕著な特徴は、ヒト β-デフェンシン-2 (hBD-2) の産生のダウンレギュレーションに関与するベルメキマブの作用機序の概念実証の提供でした。 より正確には、12 週間の治療期間の最後に全血を加熱殺菌した黄色ブドウ球菌で刺激しました。 プラセボで治療された対照群の総血液容量は、超音波で測定された関与する皮膚の深さの減少と負の関連がありました。この負の関連は、ベルメキマブで治療された患者の間では存在しなくなりました。 別の大規模 RCT では、転移性または切除不能な結腸直腸癌患者 207 人にベルメキマブが静脈内投与され、プラセボで治療された 102 人の患者と比較されました。 試験の主要評価項目は、除脂肪体重の安定または増加と、痛み、疲労、食欲不振の少なくとも 2 つまたは 3 つの症状の安定または改善を含む複合的なものでした。 これは、ベルメキマブ治療患者の 33% とプラセボ治療患者の 19% でそれぞれ達成されました (p: 0.0045)。