Fordelen ved Bermekimab hos patienter med systemisk sklerose

Systemisk sklerose (SSc også kendt som sklerodermi) er et ødelæggende kronisk immunmedieret inflammatorisk syndrom, der er karakteriseret ved progressiv organdysfunktion. De mest almindelige ramte systemer er huden, mave-tarmkanalen, lungerne og hjertet. Kapillært endotel er involveret, hvilket fører til iskæmi og digital nekrose. Patienter udvikler en interstitiel lungesygdom (ILD) prototype domineret af pulmonal hypertension (PHA) og mislykket gad-udveksling. Næsten alle patienter viser også tegn på intestinal dysmotilitet, der fører til gastrointestinal refluks og oppustethed1. Kendetegn ved SSc er fibrose i huden og indre organer, produktion af autoantistoffer og vaskulopati. SSc er den eneste reumatiske lidelse ledsaget af væsentlig dødelighed; indtil videre er der ingen specifik behandling rettet mod patogenesemekanismen tilgængelig.

Hovednævneren i patogenesen af ​​SSc er aktiveringen af ​​fibroblastproliferation til produktion af præ-kollagen og aflejring af kollagen i væv; dette fører til organfibrose og organdysfunktion. Aktivering af fibroblaster kan komme fra transformerende vækstfaktor-β (TGFβ) og fra interleukin (IL)-1α3. Cirkulerende IL-1α blev målt i 66 japanske patienter med SSc og sammenlignet med 19 velmatchede for alder og køn sunde komparatorer. IL-1a var signifikant større end komparatorer; niveauer var ens mellem patienter med begrænset kutan SSc og diffus kutan SSc4. I modsætning til IL-1β, lokaliseres IL-1α på cellemembraner, og det transporteres til kernen, hvor det fungerer som en transkriptionsfaktor. Hvor fibroblaster fra raske forsøgspersoner kun producerer IL-1α efter aktivering, producerer fibroblaster fra patienter med SSc i vid udstrækning IL-1α gennem en ond autokrin vej. Mere præcist er IL-1R1-receptoren overaktiveret på fibroblaster fra patienter med SSc; denne receptor binder til konstitutivt overproduceret IL-1α af de samme fibroblaster, og dette fører til en ond cirkel af fibroblastaktivering og produktion af præ-collagen4. Ydermere fører overskydende frigivelse af prædannet IL-1α fra cytosolen af ​​beskadigede eller stressede celler til rekruttering af hæmatopoietiske celler til stedet for inflammationen gennem endotelaktivering og afbrydelse af den vaskulære væg5, hvilket i det mindste delvist forklarer vaskulopatien af SSc. Det er for nylig blevet vist, at blodplademikropartikler og fareassocierede molekylære mønstre (DAMP'er) som højmobilitetsgruppeboks-1 (HMGB1) øges i cirkulationen af ​​patienter med SSc5. DAMP'er kan også prime blodpladeaktivering gennem en IL-1-afhængig mekanisme hos patienter med SSc. Ovenstående beviser tyder på, at målretning af IL-1α kan være et nyt mål for håndtering af SSc.

Bermekimab (MABp1) er et førsteklasses ægte humant monoklonalt antistof klonet direkte fra humane B-lymfocytter, der specifikt målretter mod og neutraliserer IL-1α. Lægemidlet er indtil videre blevet testet i tre randomiserede kliniske forsøg (RCT'er) i sygdomsområder; metastatisk tyktarmskarcinom og hidradenitis suppurativa (HS). HS er en kronisk ødelæggende hudlidelse, der påvirker hudområder, der er rige på apokrine kirtler. Bermekimab blev administreret intravenøst ​​hver anden uge i en dosis på 7,5 mg/kg i 12 uger; Effekten blev sammenlignet med placebo. I alt 20 patienter med svær HS, som har svigtet, eller som ikke var berettiget til behandling med adalimumab, blev inkluderet i denne RCT; 60 % reagerede på bermekimab sammenlignet med 10 % af placebo-komparatorerne (p: 0,035). Det fremtrædende træk ved dette forsøg var tilvejebringelsen af ​​et proof-of-concept for virkningsmekanismen af ​​bermekimab, der involverede nedregulering af produktionen af ​​humant β-defensin-2 (hBD-2). Mere præcist blev fuldblod stimuleret i slutningen af ​​den 12 uger lange behandlingsperiode med varmedræbte Staphylococcus aureus. Den samlede blodkapacitet af placebo-behandlede komparatorer var negativt forbundet med faldet i den involverede huddybde målt ved ultralyd; denne negative sammenhæng ophørte med at eksistere blandt bermekimab-behandlede patienter. I en anden storstilet RCT blev bermekimab administreret intravenøst ​​til 207 patienter med metastatisk eller ikke-operabel kolorektal cancer og sammenlignet med 102 patienter behandlet med placebo. Studiets primære endepunkt var sammensat, der involverede stabil eller øget slank kropsmasse og stabilitet eller forbedring af mindst to eller tre symptomer på smerte, træthed og anoreksi. Dette blev opnået hos henholdsvis 33 % af bermekimab-behandlede og 19 % af placebo-behandlede patienter (p: 0,0045).