ツルバダとホルモン療法の間の潜在的な相互作用を調べるため、毎日の直接観察療法を使用した HIV 曝露前予防のためのツルバダの研究 (I-BrEATHe)

背景 TRIUMPH 研究、つまり HIV 予防のための動員に参加するトランス研究情報コミュニティは、特にトランスジェンダー コミュニティのための文化的に関連したコミュニティ主導の曝露前予防 (PrEP) プログラムの差し迫ったニーズに応える新しい研究です。 HIV流行の影響を最も受けている有色人種のトランス女性のために。 TRIUMPH 研究では、トランスジェンダーコミュニティが医療制度の中で直面する特定の促進要因と障壁を考慮した、最も効果的な PrEP サービス提供戦略を特定することに努めます。 これまで、HIV 予防研究に含まれるトランスジェンダー女性は、トランスジェンダー女性特有の社会文化的背景が考慮されることなく、男性とセックスする男性 (MSM) というより大きな集合体として一括りにされてきました。 TRIUMPHの研究には、トランスジェンダー男性やさまざまなトランスジェンダーコミュニティの他のメンバーも含まれます。 TRIUMPH プロジェクトの目標は、可能な限り最高レベルの遵守を達成しながら、トランスジェンダー コミュニティに PrEP を安全かつ効果的に提供するための最良の方法を特定することです。

PrEP は、まだ開発されテストされている最新かつ最も有望な生物医学的 HIV 予防介入です。 PrEPの最初の臨床試験（「iPrEx」またはiniciativa Profilaxis Pre-Exposición）には、HIV感染のリスクが高いMSMとトランスジェンダーの女性が含まれ、ツルバダPrEPを毎日経口投与すると、意図的にHIV感染のリスクが44％減少することが判明しました。基礎を治療すること。 しかし、Deutschらによって行われたiPrExデータの部分分析では、研究に参加したトランス女性の小サブグループでは治療意図に基づく有効性がゼロであることが判明した。 さらなる分析により、ホルモンを使用しているiPrExのトランス女性のサブグループは、ホルモンを使用していないトランス女性よりも保護薬物レベルが低い可能性が高いことが明らかになりました（OR 0.14、p<0.001）。 異性間ホルモン間の相互作用を試験する薬物動態学 (PK) 研究が不足していることを考慮すると、この違いが本質的に行動的なもの (薬物摂取量の減少) なのか生物医学的なもの (薬物間相互作用) によるものなのか、あるいはこれらの要因の組み合わせによるものなのかは不明です。ツルバダの有効成分であるセラピー（HT）とTDF/FTC。 経口避妊薬と TDF の間の全身的な薬物相互作用に関する研究はありますが、FTC ではそのような研究は行われておらず、ホルモン避妊とはいくつかの点で異なる性別肯定的 HT に関する研究も行われていません。 トランスジェンダー女性の性別肯定ホルモン療法に使用される生物学的に同一の 17 ベータ エストラジオールとの薬物間相互作用は研究されていません。

抗レトロウイルス薬とトランスジェンダーホルモン間の相互作用、または I-BrEATHe 研究は、TRIUMPH 研究のサブ研究です。 I-BrEATHe は、TRIUMPH 研究の二次的な目的の 1 つである、異性間 HT と毎日の経口 FTC/TDF の間の薬物動態学的薬物相互作用を評価することに取り組みます。

これまでのところ、特にトランスジェンダーであると認識された男性を登録した、または男性化HTとFTC/TDFの間の相互作用を調査したPrEP研究がないことを考慮すると、I-BrEATHeはトランスジェンダーの女性と男性の両方を登録する予定です。 トランスジェンダーの男性は、膣と肛門の両方でコンドームを使用せずに性的関係を築いたと報告しており（範囲26～60％）、性感染症（STI）の感染パターンと望まない妊娠を示しています。 トランスジェンダーの男性も、性別を肯定するためにセックスを利用すると報告しています。 小規模な簡易サンプルでは、​​HIV 感染率が 2 ～ 5% であることが示されています。 現在まで、トランスジェンダー男性に特化したプログラムや PrEP の推奨事項はありません。

PrEP のこれまでの臨床研究の概要 ツルバダ PrEP については、いくつかの実証プロジェクトを含む多数の臨床試験が実施されています。 TDF/FTC が一般的に使用されている女性化または男性化ホルモン療法と相互作用することを示唆する証拠はなく、抗レトロウイルス (ARV) とホルモン避妊薬との相互作用に関する研究からの証拠は心強いものですが、これらの相互作用に関する直接的な研究はこれまでに行われていません。

私たちのチームは、iPrEx ランダム化対照試験 (RCT) データとオープンラベルエクステンション (OLE) 研究のこれまで唯一のトランス特異的サブ解析を主導しました。これには、定期的な乾燥血痕 (DBS) 薬物レベルのモニタリングが含まれていました。 iPrEx では、性自認データが現在のベスト プラクティス (「2 段階」法) を使用して収集されていなかったため、この多国籍、多文化、多言語の試験におけるトランスジェンダー参加者の特定が困難になっています。 すべての iPrEx 参加者は出生時に男性の性別に割り当てられていたため、2499 人中 339 人の参加者 (サンプル全体の 14%) からなるトランスジェンダー サブグループが構築され、その内訳は女性であると自認する 29 人 (1%)、女性であると自認する 296 人 (12%) でした。 「トランス」、そして女性化ホルモンの使用を報告した14人（1％）。 性別を肯定する性器手術を受けた人はいなかった。 MSMと比較して、トランスジェンダー女性は、トランザクションセックス、コンドームを使用しない受容的な肛門性交、または過去3か月間に5人以上のパートナーとのセックスをより頻繁に報告しました。 女性化ホルモンも使用している男性アイデンティティを持つ参加者を除くと、トランスジェンダーおよび女性アイデンティティを持つ参加者は、RCT のランダム検査で TDF レベルが検出される可能性が低かった (OR=0.39、 95% CI = 0.16 ～ 0.96、p=0.04)。 治療意図ベースではトランスジェンダー女性に対する PrEP の有効性はありませんでしたが、血清変換したトランスジェンダー参加者の中で HIV 診断時に検出可能な薬物レベルを持っていた人はいませんでした。 OLE の MSM と比較して、トランスジェンダー参加者は、保護薬濃度を使用する時間が短く (17% 対 35%、p<0.001)、週に 3 錠を超える濃度を示す可能性が低かった (OR 0.71、95% CI 0.49 ～ 1.03、p=0.07)。 OLE中に血清転換した2人のトランスジェンダー女性のうち、2人ともDBS中の薬物レベルは350 fmol/パンチ未満であり、血清転換時の週2錠の使用に伴うレベルであった。 トランスジェンダーの女性が女性化ホルモンを使用した場合、濃度が低くなる可能性が高くなります。

これまでに実施された HIV 予防のためのツルバダ PrEP の 7 件の臨床試験のうち、トランス女性の参加が確認されたのは iPrEx だけです。 トランスジェンダー男性を対象とした臨床研究や実証プロジェクトは行われていません。

研究の根拠 iPrEx 研究で女性化ホルモンの使用を報告したトランスジェンダー女性の間で FTC/TDF 濃度が特に低かったという事実は、PrEP の使用量の減少や薬物間相互作用を反映している可能性があり、薬物の影響に関する懸念を考慮すると、非常に興味深い。性別肯定ホルモン療法における PrEP は、トランスジェンダー女性における PrEP の摂取に対する主な障壁となっています。 トランスジェンダー男性は集団として HIV 感染のリスクが高いことも示されているが、トランスジェンダー男性は正式に PrEP 研究に含まれていないため、PrEP の使用と薬剤レベルに関する情報は得られていない。 したがって、FTC/TDF 薬物濃度に対するテストステロンの潜在的な影響に関するデータはありません。 FTC/TDF 薬物濃度は、PrEP 試験における保護との強い相関関係として浮上しており、試験間および試験の個々の参加者間での PrEP の利点の変動の大部分を占めています。 例えば、経口FTC/TDF PrEPは、iPrExにおける治療意図ベースで44%の有効性を示しましたが、その予防効果は、検出可能な薬物を有する患者では90％を超え、血液中に検出可能な薬物を有さない患者では無視できる程度でした。

直接観察療法 (DOT) を使用した、女性化ホルモンおよび男性化ホルモンに関連した PrEP 代謝産物濃度の I-BrEATHe 薬物動態研究により、これらの薬物間に相互作用が存在するかどうかを確認することができます。 I-BrEATHe は、トランスジェンダーの男性を PrEP 研究に参加させる機会も提供します。 トランスジェンダー男性はトランスジェンダー女性よりも HIV 感染のリスクが低いと考えられますが、トランスジェンダー男性における PrEP の使用に関する利用可能なデータの欠如は改善される必要があります。 I-BrEATHe は、エストラジオールとスピロノラクトン（最も一般的な HT 療法）を使用しているトランスジェンダー女性と、テストステロンを使用しているトランスジェンダー男性を同数募集します。 主な目的は、TDF/FTC、テノホビル二リン酸（TFV-DP）およびエムトリシタビン三リン酸（FTC-TP）の細胞内活性代謝物、1、2、3、および4週間のビデオ観察後に収集されたDBS中のレベルを測定することです。ツルバダは PrEP を毎日投与し、HT を投与されている 2 つのグループの薬物レベルを MSM で以前に取得した DBS 薬物レベルのデータと比較しました。

リスク/ベネフィット評価 PrEP に対する経口ツルバダは 2012 年に FDA に承認されています。 現時点では、HIV-1 に感染していない生物学的異性愛者の男性および女性、および HIV 予防のために男性と性行為を行う男性における毎日の経口 FTC/TDF の使用を支持する豊富な証拠があります。 HIV 非感染者における毎日の経口 FTC/TDF の毒性と忍容性は確立されています。 PrEP 使用の最初の数週間に発生する可能性のある副作用、つまり吐き気、腹痛、嘔吐、めまい、頭痛、倦怠感は、通常、治療を中断することなく消えます（詳細については、ツルバダの処方情報を参照してください）。 既知の潜在的なリスクは、経験豊富な PrEP プロバイダーによって効果的に管理できます。 この研究に登録された参加者には、確立された PrEP クリニックの範囲内で PrEP 用のツルバダが提供され、訓練を受けたスタッフの専門知識の恩恵を受けることになります。 クレアチニンクリアランスの測定によって決定されるように、FTC/TDF の腎毒性効果の可能性があると判断される個人（除外基準を参照）は、研究に登録されません。 ツルバダの使用による長期的な影響（骨密度の低下や腎機能障害など）は、健康な参加者ではこの短期間の研究中に発生する可能性は低いです。 参加者は毎週臨床医の診察を受け、有害事象があれば直ちに対処されます。さらに、参加者は毎日電話で研究スタッフとやり取りし、質問や懸念事項に対処する機会を提供します。 さらに、研究スタッフとの日々のやり取りがアドヒアランスのサポートとなります。 性別肯定ホルモン療法と PrEP を組み合わせるリスクに関する懸念は、抗レトロウイルス療法とホルモン療法の両方の管理に関する専門知識を持つ訓練を受けた医療提供者によって軽減されます。 これらの問題に関するガイドラインは、カリフォルニア大学サンフランシスコ校トランスジェンダー健康センターによって提供されます。

研究の目的 主な目的 トランスジェンダー女性とトランスジェンダー男性における毎日の経口FTC/TDFの薬物動態を評価し、ホルモン療法を使用しているトランスジェンダー女性とテストステロンを使用しているトランスジェンダー男性のFTC/TDF薬物濃度が過去の対照と比較して低いかどうかを判断すること非トランスジェンダーMSMでは。

副次的目的 毎日の経口 FTC/TDF が、非トランスジェンダー MSM における過去の対照と比較して、トランスジェンダー女性およびトランスジェンダー男性における有害事象 (AE) の同程度の発生率と関連しているかどうかを判断すること。

研究デザイン 研究の概要 これは、PrEP に対してエムトリシタビン (FTC) 200 mg およびフマル酸テノホビル ジソプロキシル (TDF) 300 mg を含む次の FDA 承認用量の錠剤 1 錠を次の用量で毎日直接観察する治療法を使用した、毎日の経口ツルバダの単一施設薬物動態研究です (ドット）。

この研究には48人の参加者が含まれ、2つのグループに分けられます。1つのグループには、現在自分の性自認を「女性」または「トランスジェンダー女性」、またはその他のトランスフェミニンスペクトラムアイデンティティと表現している24人の参加者が含まれ、2番目のグループには次のような24人の参加者が登録されます。 「男性」または「トランスジェンダー男性」、またはその他のトランス男性的スペクトルのアイデンティティとして識別する。

各参加者は、ビデオ通話または治験訪問時に行われる DOT で治験薬を 1 日 1 回服用し、合計治験期間は 28 ～ 30 日 (4 週間) となります。

HT（テストステロンまたはエストラジオールを含む）薬物レベルの臨床検査評価は、登録時および治験薬の投与4週間後に行われます。 参加者が試験を受けている間、治験薬のレベルは DBS で毎週監視されます。

スクリーニングデータは、参加者の適格性を決定するために検討されます。 すべての包含基準を満たし、除外基準をいずれも満たさない参加者が研究に参加します。

使用される治療計画は次のとおりです。

ツルバダは、エムトリシタビン 200 mg およびフマル酸テノホビル ジソプロキシル 300 mg を含む次の FDA 承認用量の 1 錠の用量で投与されます。

参加者の総参加期間は最大 4 週間で、これにスクリーニング訪問と研究で毎日観察される治療の間の 28 日間のスクリーニング ウィンドウ期間が加算されます。 研究の総期間は9〜10か月と予想されます。

薬理遺伝学検査 薬理遺伝学 (PGx) は、集団内の遺伝的要因による薬物反応のばらつきを研究します。 個人の遺伝的背景が薬物の薬物動態 (吸収、分布、代謝、排泄) に影響を与える可能性があるという証拠が増えています。 PGx 分析の目的は、遺伝的要因と I-BrEATHe の PK 測定値の間の関係を調査することです。たとえば、薬物レベルに予期せぬまたは説明できない変動が存在する可能性があるかどうかなどです。 DBS 上の薬物レベルについて収集された血液サンプルは、DNA 抽出および PGx 評価に使用される場合があります。 参加者は、インフォームドコンセントフォームで遺伝子検査への参加を希望するかどうかを具体的に尋ねられます。