Truvada-tutkimus HIV-altistumista edeltävään profylaksiaan käyttämällä päivittäistä suoraan havainnoitua hoitoa Truvadan ja hormonihoidon välisten mahdollisten vuorovaikutusten tarkastelussa (I-BrEATHe)

TAUSTA TRIUMPH-tutkimus eli Trans Research-Informed communities United in the Mobilization for the Prevention of HIV on uusi tutkimus, joka vastaa kiireelliseen tarpeeseen kulttuurisesti merkityksellisistä yhteisövetoisista ennalta altistumisesta ennaltaehkäisevistä ohjelmista transsukupuolisille yhteisöille, erityisesti värillisille transnaisille, joihin HIV-epidemia vaikuttaa eniten. TRIUMPH-tutkimuksessa pyritään tunnistamaan tehokkaimmat PrEP-palveluntarjoamisstrategiat, joissa otetaan huomioon transsukupuolisten yhteisöjen terveydenhuoltojärjestelmässä kohtaamat erityiset fasilitaattorit ja esteet. Tähän mennessä HIV-ehkäisytutkimuksiin osallistuneet transsukupuoliset naiset on koottu miesten kanssa seksiä harrastavien miesten (MSM) suurempaan joukkoon ottamatta huomioon transsukupuolisten naisten ainutlaatuista sosiokulttuurista kontekstia. TRIUMPH-tutkimukseen osallistuu myös transsukupuolisia miehiä ja muita erilaisten transsukupuolisten yhteisöjen jäseniä. TRIUMPH-projektin tavoitteena on tunnistaa parhaat menetelmät PrEP:n toimittamiseksi turvallisesti ja tehokkaasti transsukupuolisille yhteisöille samalla kun saavutetaan mahdollisimman korkea sitoutumisaste.

PrEP on uusin ja lupaavin biolääketieteellinen HIV-ehkäisytoimenpide, joka on vielä kehitetty ja testattu. Ensimmäisessä kliinisessä PrEP-tutkimuksessa ('iPrEx' tai iniciativa Profilaxis Pre-Exposición) oli mukana MSM ja transsukupuoliset naiset, joilla oli suurempi riski saada HIV-infektio, ja havaittiin, että päivittäinen suun kautta otettava Truvada PrEP vähensi HIV-tartunnan riskiä tarkoituksella 44 %. hoitoon perusteena. Deutsch et al.:n suorittamassa iPrEx-tietojen osa-analyysissä todettiin kuitenkin, että tutkimukseen osallistuneiden transnaisten pienessä alaryhmässä ei ollut tehoa hoitoaikeeseen. Lisäanalyysit paljastivat, että iPrEx:n transnaisten alaryhmällä, joka käytti hormoneja, oli vähemmän todennäköisesti suojaavia lääketasoja kuin niillä transnaisilla, jotka eivät käytä hormoneja (OR 0,14, p < 0,001). On epäselvää, johtuuko tämä ero käyttäytymisestä (vähemmän lääkkeiden ottoa) vai biolääketieteellisestä (lääkkeiden väliset yhteisvaikutukset) vai näiden tekijöiden jostakin yhdistelmästä, koska farmakokineettisiä (PK) tutkimuksia ei ole testattu sukupuolihormonien välisiä yhteisvaikutuksia. hoito (HT) ja TDF/FTC, Truvadan vaikuttavat aineet. Vaikka suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden ja TDF:n välillä on tutkimuksia systeemisistä lääkkeiden välisistä yhteisvaikutuksista, FTC:llä ei ole tehty tällaisia ​​tutkimuksia, eikä sukupuolen osalta ole tehty tutkimuksia, jotka vahvistavat HT:n, joka eroaa hormonaalisesta ehkäisystä useissa suhteissa. Lääkkeiden yhteisvaikutuksia bioidenttisen 17-beeta-estradiolin kanssa, jota käytetään sukupuolen vahvistavassa hormonihoidossa transsukupuolisten naisten keskuudessa, ei ole tutkittu.

Interactions BEtween Antiretrovirals and Transgender Hormones eli I-BREATHe-tutkimus on TRIUMPH-tutkimuksen osatutkimus. I-BREATHe käsittelee yhtä TRIUMPH-tutkimuksen toissijaisista tavoitteista, joka on arvioida sukupuolten välisen HT:n ja päivittäisen oraalisen FTC/TDF:n farmakokineettisiä lääkkeiden yhteisvaikutuksia.

Koska tähän mennessä ei ole olemassa PrEP-tutkimuksia, joihin olisi otettu erityisesti trans-tunnisteisia miehiä tai jotka olisi tarkasteltu maskuliinisoituvan HT:n ja FTC/TDF:n välisiä vuorovaikutuksia, I-BrEATHe ottaa mukaan sekä transsukupuoliset naiset että miehet. Transsukupuoliset miehet raportoivat seksuaalisesta suhteesta ilman kondomia sekä emättimessä että anaalisesti (vaihteluväli 26–60 %), heillä on sukupuolitautien (STI) leviämismalleja ja ei-toivottuja raskauksia. Transsukupuoliset miehet ilmoittavat myös käyttävänsä seksiä sukupuolen vahvistamiseen. Pienet mukavuusnäytteet osoittavat, että HIV:n esiintyvyys on 2-5 %. Toistaiseksi ei ole olemassa ohjelmia tai PrEP-suosituksia erityisesti transsukupuolisille miehille.

Katsaus PrEP:n aikaisempiin kliinisiin tutkimuksiin Truvada PrEP:llä on suoritettu suuri määrä kokeita, mukaan lukien useita esittelyprojekteja. Vaikka ei ole näyttöä siitä, että TDF/FTC olisi vuorovaikutuksessa yleisesti käytettyjen feminisoivien tai maskuliinisoivien hormonien kanssa, ja todisteet tutkimuksista antiretroviraalisten (ARV) interaktioista hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa ovat olleet vakuuttavia, mutta suoraa tutkimusta näistä yhteisvaikutuksista ei ole tehty tähän mennessä.

Tiimimme johti tähän mennessä ainoaa transspesifistä ala-analyysiä iPrEx-satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen (RCT) tiedoista sekä avoimen etiketin laajennustutkimuksesta (OLE), johon sisältyi määräajoin kuivatun veripisteen (DBS) lääketason seuranta. iPrExissä sukupuoli-identiteettitietoja ei kerätty nykyisten parhaiden käytäntöjen mukaisesti ("kaksivaiheinen" menetelmä), mikä vaikeuttaa transsukupuolisten osallistujien tunnistamista tässä monikansallisessa, monikulttuurisessa ja monikielisessä kokeessa. Koska kaikille iPrEx-osallistujille oli määritetty miesten sukupuoli syntymähetkellä, muodostettiin 339/2499 osallistujan transsukupuolinen alaryhmä (14 % kokonaisotoksesta), joka koostui 29:stä (1 %), jotka tunnistettiin naisiksi ja 296:sta (12 %), jotka tunnistettiin "trans" ja 14 (1 %), jotka ilmoittivat käyttävänsä feminisoivia hormoneja. Kenellekään ei ollut tehty sukupuolielinten leikkausta. Verrattuna MSM:ään, transsukupuoliset naiset ilmoittivat useammin transaktiossa tapahtuneesta seksistä, vastaanottavaisesta anaaliyhdynnästä ilman kondomia tai yli viidestä kumppanista viimeisen kolmen kuukauden aikana. Pois lukien ne, joilla oli mies-identiteetti ja jotka käyttivät myös feminisoivia hormoneja, trans- ja nais-identifioitujen osallistujien TDF-tasot havaittiin harvemmin satunnaisissa RCT-testeissä (OR = 0,39, 95 % CI = 0,16 - 0,96, p = 0,04). Vaikka PrEP ei ollut tehokasta transsukupuolisille naisille hoidon aikomuksen perusteella, yhdelläkään serokonvertoituneesta transsukupuolisesta osallistujasta ei ollut havaittavissa olevaa lääketasoa HIV-diagnoosin aikaan. Verrattuna MSM:ään OLE:ssä, transsukupuolisilla osallistujilla oli vähemmän aikaa suojaavilla lääkeainepitoisuuksilla (17 % vs 35 %, p < 0,001) ja heillä oli vähemmän todennäköisesti pitoisuuksia, jotka viittasivat yli 3 tablettiin viikossa (OR 0,71, 95 % CI 0,49 - 1,03, p = 0,07). Niistä kahdesta transsukupuolisesta naisesta, jotka serokonvertoituivat OLE:n aikana, molemmilla lääketasot olivat alle 350 fmol/punssi DBS:ssä, mikä liittyi 2 tabletin käyttöön viikossa serokonversion aikaan. Pienemmät pitoisuudet olivat todennäköisempiä, jos transsukupuoliset naiset käyttivät feminisoivia hormoneja.

Tähän mennessä tehdyistä seitsemästä Truvada PrEP:n HIV-ehkäisyä koskevasta kliinisestä tutkimuksesta iPrEx on ainoa, johon on vahvistettu transnaisia. Transsukupuolisten miesten kanssa ei tehty kliinisiä tutkimuksia tai demonstraatioprojekteja.

TUTKIMUKSEN PERUSTELUT Se, että FTC/TDF-pitoisuudet olivat erityisen alhaiset transsukupuolisten naisten keskuudessa, jotka ilmoittivat käyttävänsä feminisoivia hormoneja iPrEx-tutkimuksessa, mikä saattaa heijastaa vähemmän PrEP:n käyttöä tai lääkkeiden välistä yhteisvaikutusta, on erittäin kiinnostava, kun otetaan huomioon huolenaihe PrEP sukupuolen vahvistavassa hormonihoidossa on tärkein este PrEP:n ottamiselle transsukupuolisten naisten keskuudessa. Vaikka transsukupuolisten miesten ryhmänä on myös osoitettu olevan kohonnut riski saada HIV-tartunta, PrEP:n käytöstä ja huumeiden tasosta ei ole saatavilla transsukupuolisten miesten tietoja, koska heitä ei ole koskaan otettu virallisesti mukaan PrEP-tutkimukseen. Siksi testosteronin mahdollisista vaikutuksista FTC/TDF-lääkepitoisuuksiin ei ole tietoa. FTC/TDF-lääkepitoisuudet ovat tulleet vahvoiksi suojan korrelaatioiksi PrEP-tutkimuksissa, mikä selittää suurimman osan PrEP-hyötyjen vaihteluista kokeiden välillä ja yksittäisten kokeiden osallistujien välillä. Esimerkiksi vaikka oraalisen FTC/TDF PrEP:n teho oli 44 % aikomuksesta hoitaa iPrExillä, suojaava vaikutus oli yli 90 % niillä, joilla oli havaittavissa oleva lääke, ja merkityksetön niillä, joilla ei ollut havaittavaa lääkettä veressä.

I-BrEATHe-farmakokineettinen tutkimus PrEP-metaboliitin pitoisuuksista yhdessä feminisoivien ja maskuliinisoivien hormonien kanssa käyttäen suoraan havaittua hoitoa (DOT), mahdollistaa sen, että näiden lääkkeiden välillä on yhteisvaikutuksia. I-BREATHe tarjoaa myös mahdollisuuden ottaa transsukupuoliset miehet mukaan PrEP-tutkimukseen. Vaikka transsukupuolisilla miehillä on todennäköisesti pienempi riski saada HIV kuin transsukupuolisilla naisilla, saatavilla olevien tietojen puute PrEP:n käytöstä transsukupuolisilla miehillä on korjattava. I-BREATHe rekrytoi yhtä paljon transsukupuolisia naisia, jotka käyttävät estradiolia ja spironolaktonia (yleisin HT-hoito) ja transsukupuolisia miehiä, jotka käyttävät testosteronia. Ensisijaisena tavoitteena on mitata TDF/FTC:n, tenofoviiridifosfaatin (TFV-DP) ja emtrisitabiinitrifosfaatin (FTC-TP) solunsisäisiä aktiivisia metaboliitteja, DBS:n tasoja, jotka on kerätty 1, 2, 3 ja 4 viikon videotarkkailun jälkeen. Truvada päivittäiseen PrEP-annostukseen ja lääketasojen vertaamiseen kahdessa HT:ta saaneessa ryhmässä aiemmin hankittuihin DBS-lääketasotietoihin MSM:ssä.

Riski-hyötyarviointi Oral Truvada for PrEP on ollut FDA:n hyväksymä vuodesta 2012 lähtien. Tällä hetkellä on olemassa runsaasti todisteita, jotka tukevat päivittäisen suun kautta otettavan FTC/TDF:n käyttöä HIV-1-tartunnan saamattomilla heteroseksuaalisilla biologisilla miehillä ja naisilla sekä miehillä, jotka harrastavat seksiä miesten kanssa HIV:n ehkäisyyn. Päivittäisen oraalisen FTC/TDF:n toksisuus ja siedettävyys HIV-tartunnan saamattomilla yksilöillä on osoitettu. Sivuvaikutukset, joita saattaa ilmetä PrEP-käytön ensimmäisinä viikkoina – pahoinvointi, vatsakrampit, oksentelu, huimaus, päänsärky ja väsymys häviävät yleensä ilman hoidon keskeyttämistä (katso lisätietoja Truvadan lääkkeen määräämisestä). Kokeneet PrEP-palveluntarjoajat voivat hallita tehokkaasti tunnettuja mahdollisia riskejä. Tähän tutkimukseen osallistuville osallistujille tarjotaan Truvada for PrEP -tuoteperhettä perustetun PrEP-klinikan rajoissa, ja he hyötyvät koulutetun henkilökunnan asiantuntemuksesta. Tutkimukseen ei oteta mukaan henkilöitä, jotka saattavat olla alttiita FTC/TDF:n mahdolliselle nefrotoksiselle vaikutukselle kreatiniinipuhdistuman perusteella (katso poissulkemiskriteerit). Truvadan käytön pitkäaikaisvaikutuksia (kuten luun tiheyden laskua tai munuaisten vajaatoimintaa) ei todennäköisesti esiinny tämän lyhyen tutkimuksen aikana muuten terveillä osallistujilla. Kliinikko tapaa osallistujat viikoittain ja kaikki haittatapahtumat käsitellään välittömästi. Lisäksi osallistujat ovat päivittäin vuorovaikutuksessa tutkimushenkilöstön kanssa puhelimitse, mikä tarjoaa mahdollisuuden vastata kysymyksiin tai huolenaiheisiin. Lisäksi päivittäinen vuorovaikutus tutkimushenkilöstön kanssa tukee sitoutumista. Sukupuolia vahvistavan hormonihoidon ja PrEP-hoidon yhdistämisen riskejä lievittävät koulutetut palveluntarjoajat, joilla on asiantuntemusta sekä antiretroviraalisen että hormonihoidon hallinnasta. Ohjeet näihin asioihin antaa Kalifornian yliopiston San Franciscon transsukupuolisten terveyden huippuyksikkö.

TUTKIMUKSEN TAVOITTEET Ensisijainen tavoite Arvioida päivittäin suun kautta otettavan FTC/TDF:n farmakokinetiikka transsukupuolisilla naisilla ja transsukupuolisilla miehillä ja määrittää, ovatko FTC/TDF-lääkepitoisuudet alhaisemmat hormonihoitoa käyttävillä transsukupuolisilla naisilla ja testosteronia käyttävillä transsukupuolisilla miehillä verrattuna historiallisiin kontrolleihin. ei-transsukupuolisessa MSM:ssä.

Toissijaiset tavoitteet Selvittää, liittyykö päivittäinen suun kautta otettava FTC/TDF vastaavaan haittatapahtumien määrään transsukupuolisilla naisilla ja transsukupuolisilla miehillä verrattuna historiallisiin kontrolleihin ei-transsukupuolisilla MSM:illä.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Tutkimuksen yleiskatsaus Tämä on yhden keskuksen farmakokineettinen tutkimus päivittäisestä suun kautta otettavasta Truvadasta seuraavalla FDA:n hyväksymällä annoksella yksi tabletti, joka sisältää 200 mg emtrisitabiinia (FTC) ja 300 mg tenofoviiridisoproksiilifumaraattia (TDF) PrEP:tä varten käyttäen päivittäistä suoraan tarkkailtavaa hoitoa ( PISTE).

Tutkimukseen kuuluu 48 osallistujaa, jotka jaetaan kahteen ryhmään: yhteen ryhmään kuuluu 24 osallistujaa, jotka kuvailevat sukupuoli-identiteettiään tällä hetkellä "naiseksi" tai "transsukupuoliseksi naiseksi" tai muuksi transfeminiinisiksi identiteetiksi, ja toiseen ryhmään otetaan mukaan 24 osallistujaa, jotka tunnistaa "mieheksi" tai "transsukupuoliseksi mieheksi" tai muuksi transmaskuliinispektri-identiteetiksi.

Jokainen osallistuja ottaa yhden päivittäisen annoksen tutkimuslääkettä DOT:ssa joko videopuhelun kautta tai opintovierailulla tutkimuksen kokonaiskeston aikana 28-30 päivää (4 viikkoa).

Laboratorioarvioinnit HT:n (mukaan lukien testosteronin tai estradiolin) lääketasoille suoritetaan ilmoittautumisen yhteydessä ja 4 viikon kuluttua tutkimuslääkkeestä. Tutkimuslääketasoja seurataan viikoittain DBS:ssä osallistujien ollessa tutkimuksessa.

Seulontatiedot tarkistetaan osallistujien kelpoisuuden määrittämiseksi. Osallistujat, jotka täyttävät kaikki osallistumiskriteerit eivätkä mitkään poissulkemiskriteerit, otetaan mukaan tutkimukseen.

Käytettävä hoito-ohjelma:

Truvada seuraavalla FDA:n hyväksymällä annoksella yksi tabletti, joka sisältää 200 mg emtrisitabiinia ja 300 mg tenofoviiridisoproksiilifumaraattia

Osallistujan osallistumisen kokonaiskesto on enintään 4 viikkoa, plus 28 päivän seulontaikkunan ajanjakso seulontakäynnin ja tutkimuksen päivittäisen tarkkailtavan hoidon välillä. Tutkimuksen kokonaiskeston arvioidaan olevan 9-10 kuukautta.

Farmakogeneettinen testaus Farmakogenetiikka (PGx) tutkii perinnöllisistä tekijöistä johtuvaa lääkevasteen vaihtelua populaatioissa. On yhä enemmän näyttöä siitä, että yksilön geneettinen tausta voi vaikuttaa lääkkeiden farmakokinetiikkaan (imeytymiseen, jakautumiseen, aineenvaihduntaan ja eliminaatioon). PGx-analyysien tavoitteena on tutkia geneettisten tekijöiden ja PK-mittausten välistä suhdetta I-BREATHessa, esimerkiksi jos lääketasoissa on mahdollista odottamatonta tai selittämätöntä vaihtelua. Verinäytteitä, jotka on kerätty lääkeainetasojen määrittämiseksi DBS:llä, voidaan käyttää DNA:n erottamiseen ja PGx-arviointiin. Osallistujilta kysytään erikseen, haluavatko he osallistua geneettiseen testaukseen tietoisen suostumuslomakkeen kautta.