Estudo de Truvada para profilaxia pré-exposição ao HIV usando terapia diária diretamente observada para observar possíveis interações entre Truvada e terapia hormonal (I-BrEATHe)

ANTECEDENTES O estudo TRIUMPH, ou comunidades informadas pela pesquisa trans unidas na mobilização para a prevenção do HIV, é um novo estudo que responde a uma necessidade premente de programas de profilaxia pré-exposição (PrEP) culturalmente relevantes liderados pela comunidade para comunidades transgênero, especialmente para mulheres trans de cor que são mais afetadas pela epidemia de HIV. O estudo TRIUMPH se esforçará para identificar as estratégias de prestação de serviços de PrEP mais eficazes que levem em consideração os facilitadores e barreiras específicos que as comunidades transgênero encontram no sistema de saúde. Até o momento, as mulheres transgênero incluídas nos estudos de prevenção do HIV foram agrupadas no agregado maior de homens que fazem sexo com homens (HSH), sem levar em conta o contexto sociocultural único das mulheres transgênero. O estudo TRIUMPH também incluirá homens transgêneros e outros membros de várias comunidades transgêneros. O objetivo do projeto TRIUMPH é identificar os melhores métodos para fornecer PrEP de forma segura e eficaz para comunidades transexuais, ao mesmo tempo em que alcança os mais altos níveis de adesão possíveis.

A PrEP é a mais nova e promissora intervenção biomédica de prevenção do HIV já desenvolvida e testada. O primeiro ensaio clínico de PrEP ('iPrEx' ou iniciativa Profilaxis Pre-Exposición) incluiu HSH e mulheres transexuais com maior risco de infecção pelo HIV, e descobriu que a PrEP oral diária com Truvada reduziu o risco de aquisição do HIV em 44% em uma intenção para tratar a base. No entanto, uma subanálise dos dados do iPrEx conduzida por Deutsch et al, encontrou eficácia zero com base na intenção de tratar entre o pequeno subgrupo de mulheres trans no estudo. Análises posteriores revelaram que o subgrupo de mulheres trans no iPrEx que estavam usando hormônios era menos provável de ter níveis protetores de drogas do que aquelas mulheres trans que não usavam hormônios (OR 0,14, p<0,001). Não está claro se essa diferença é de natureza comportamental (menor consumo de drogas) ou biomédica (interações medicamentosas) ou devido a alguma combinação desses fatores, dada a falta de estudos farmacocinéticos (PK) que testam interações entre hormônios sexuais cruzados (HT) e TDF/FTC, os ingredientes ativos do Truvada. Embora existam estudos de interações medicamentosas sistêmicas entre contraceptivos orais e TDF, nenhum desses estudos foi feito com FTC e nenhum estudo foi feito com TH de afirmação de gênero, que difere da contracepção hormonal em vários aspectos. As interações medicamentosas com estradiol 17-beta bioidêntico usado para terapia hormonal de afirmação de gênero entre mulheres transexuais não foram estudadas.

O estudo Interactions BEtween Antiretrovirals And Transgender Hormones, ou I-BrEATHe, é um subestudo do estudo TRIUMPH. O I-BrEATHe abordará um dos objetivos secundários do estudo TRIUMPH, que é avaliar as interações medicamentosas farmacocinéticas entre HT entre os sexos e FTC/TDF oral diário.

Dado que não há estudos de PrEP até o momento que incluíram especificamente homens identificados como trans, ou analisaram as interações entre TH masculinizante e FTC/TDF, o I-BrEATHe incluirá homens e mulheres transexuais. Homens transexuais relatam relações sexuais sem preservativos tanto vaginal quanto analmente (intervalo de 26-60%), exibem padrões de transmissão de Infecções Sexualmente Transmissíveis (DST) e gravidez indesejada. Homens transexuais também relatam o uso de sexo para afirmação de gênero. Pequenas amostras de conveniência mostram que a prevalência do HIV está entre 2-5%. Até o momento, não há programas ou recomendações de PrEP específicas para homens transgêneros.

Visão Geral de Estudos Clínicos Anteriores de PrEP Houve um grande número de estudos conduzidos com Truvada PrEP, incluindo vários projetos de demonstração. Embora não haja evidências que sugiram que o TDF/FTC interaja com regimes de hormônios feminilizantes ou masculinizantes comumente usados, e evidências de estudos de interações antirretrovirais (ARV) com contraceptivos hormonais tenham sido tranquilizadoras, nenhum estudo direto dessas interações foi realizado até o momento.

Nossa equipe conduziu a única subanálise transespecífica até o momento dos dados do ensaio clínico randomizado controlado (RCT) iPrEx, bem como do estudo de extensão aberta (OLE), que incluiu monitoramento periódico do nível de medicamento em sangue seco (DBS). No iPrEx, os dados de identidade de gênero não foram coletados usando as melhores práticas atuais (método de "duas etapas"), dificultando a identificação dos participantes transgêneros neste estudo multinacional, multicultural e multilíngue. Como todos os participantes do iPrEx foram designados como sendo do sexo masculino ao nascer, um subgrupo transgênero de 339/2.499 participantes (14% da amostra total) foi construído com 29 (1%) que se identificaram como mulheres, 296 (12%) que se identificaram como "trans", e 14 (1%) que referiram uso de hormônios feminilizantes. Nenhum havia passado por cirurgia genital de afirmação de gênero. Em comparação com HSH, as mulheres transexuais relataram com mais frequência sexo transacional, sexo anal receptivo sem preservativo ou mais de 5 parceiros nos últimos 3 meses. Excluindo aqueles com identidade masculina que também usavam hormônios feminizantes, os participantes identificados como trans e mulheres eram menos propensos a ter níveis de TDF detectados em testes aleatórios no RCT (OR = 0,39, IC 95% = 0,16 a 0,96, p=0,04). Embora não houvesse eficácia da PrEP para mulheres transexuais com base na intenção de tratar, nenhum dos participantes transgêneros que soroconverteram apresentava níveis detectáveis ​​de drogas no momento do diagnóstico de HIV. Em comparação com HSH no OLE, os participantes transgênero tiveram menos tempo com concentrações protetoras de drogas (17% vs 35%, p<0,001) e eram menos propensos a ter concentrações indicando > 3 comprimidos/semana (OR 0,71, IC 95% 0,49 a 1,03, p=0,07). Das duas mulheres trans que soroconverteram durante a OLE, ambas apresentaram níveis de drogas abaixo de 350 fmol/soco em DBS, o nível associado ao uso de 2 comprimidos por semana no momento da soroconversão. As concentrações mais baixas eram mais prováveis ​​se as mulheres transexuais usassem hormônios feminizantes.

Dos 7 ensaios clínicos de Truvada PrEP para prevenção do HIV conduzidos até o momento, o iPrEx é o único com inclusão confirmada de mulheres trans. Nenhum estudo clínico ou projeto de demonstração foi realizado com homens transexuais.

LÓGICA DO ESTUDO O fato de que as concentrações de FTC/TDF foram especialmente baixas entre mulheres trans que relataram uso de hormônios feminizantes no estudo iPrEx, o que pode refletir um menor uso de PrEP ou uma interação medicamentosa, é de grande interesse, uma vez que as preocupações sobre o impacto de A PrEP na terapia hormonal de afirmação de gênero é a principal barreira para a aceitação da PrEP entre mulheres transgênero. Embora os homens transgênero como um grupo também tenham demonstrado estar em risco elevado de infecção pelo HIV, nenhuma informação sobre o uso de PrEP e os níveis de drogas estão disponíveis para homens transgênero, uma vez que eles nunca foram formalmente incluídos na pesquisa de PrEP. Portanto, não há dados sobre os efeitos potenciais da testosterona nas concentrações da droga FTC/TDF. As concentrações de drogas FTC/TDF emergiram como fortes correlatos de proteção em ensaios de PrEP, respondendo pela maior parte da variação nos benefícios da PrEP entre os ensaios e entre os participantes individuais dos ensaios. Por exemplo, enquanto a PrEP oral FTC/TDF teve 44% de eficácia com base na intenção de tratar no iPrEx, o efeito protetor foi superior a 90% entre aqueles com droga detectável e insignificante entre aqueles sem droga detectável no sangue.

O estudo farmacocinético do I-BrEATHe das concentrações dos metabólitos da PrEP em associação com hormônios feminizantes e masculinizantes usando terapia diretamente observada (DOT) permitirá estabelecer se existem interações entre essas drogas. O I-BrEATHe também oferece uma oportunidade de incluir homens trans na pesquisa de PrEP. Embora os homens transexuais tenham menor risco de contrair o HIV do que as mulheres transexuais, a falta de dados disponíveis sobre o uso de PrEP em homens transexuais deve ser remediada. O I-BrEATHe recrutará um número igual de mulheres trans que usam estradiol mais espironolactona (o esquema de HT mais comum) e homens trans que usam testosterona. O objetivo principal será medir os metabólitos ativos intracelulares de TDF/FTC, difosfato de tenofovir (TFV-DP) e trifosfato de emtricitabina (FTC-TP), níveis em DBS coletados após 1, 2, 3 e 4 semanas de observação em vídeo Truvada para a dosagem diária de PrEP e comparando os níveis de drogas nos dois grupos que receberam HT com os dados de níveis de drogas DBS previamente adquiridos em HSH.

Avaliação de risco/benefício Oral Truvada para PrEP foi aprovado pela FDA desde 2012. Neste momento, há evidências abundantes para apoiar o uso diário de FTC/TDF oral em homens e mulheres heterossexuais biológicos não infectados pelo HIV-1 e homens que fazem sexo com homens para a prevenção do HIV. A toxicidade e a tolerabilidade do FTC/TDF oral diário em indivíduos não infectados pelo HIV foram estabelecidas. Os efeitos colaterais que podem surgir nas primeiras semanas de uso da PrEP -- náuseas, cólicas abdominais, vômitos, tontura, dor de cabeça e fadiga geralmente desaparecem sem interrupção do tratamento (consulte as informações de prescrição do Truvada para obter mais detalhes). Os riscos potenciais conhecidos podem ser gerenciados de forma eficaz por provedores de PrEP experientes. Os participantes inscritos neste estudo receberão Truvada para PrEP dentro dos limites de uma clínica de PrEP estabelecida e se beneficiarão da experiência de uma equipe treinada. Indivíduos que possam ser suscetíveis ao possível efeito nefrotóxico de FTC/TDF conforme determinado pela medida de depuração de creatinina (ver critérios de exclusão) não serão incluídos no estudo. É improvável que ocorram efeitos de longo prazo do uso de Truvada (como perda de densidade óssea ou disfunção renal) ao longo deste breve estudo em participantes saudáveis. Os participantes serão vistos semanalmente por um médico e qualquer evento adverso será tratado imediatamente. Além disso, os participantes interagirão diariamente com a equipe do estudo por telefone, oferecendo a oportunidade de abordar quaisquer dúvidas ou preocupações. Além disso, as interações diárias com a equipe do estudo fornecerão suporte para a adesão. As preocupações sobre os riscos de combinar terapia hormonal de afirmação de gênero e PrEP serão aliviadas por provedores treinados com experiência no manejo de terapia antirretroviral e hormonal. Diretrizes para esses assuntos serão fornecidas pelo Centro de Excelência para Saúde Transgênero da Universidade da Califórnia em São Francisco.

OBJETIVOS DO ESTUDO Objetivo primário Avaliar a farmacocinética do FTC/TDF oral diário em mulheres transexuais e homens transexuais e determinar se as concentrações do fármaco FTC/TDF são mais baixas entre mulheres transexuais que estão usando terapia hormonal e em homens transexuais que usam testosterona em comparação com controles históricos em HSH não transgênero.

Objetivos secundários Determinar se o FTC/TDF oral diário está associado a taxas comparáveis ​​de eventos adversos (EAs) em mulheres transgênero e em homens transgênero em comparação com controles históricos em HSH não transgênero.

DESENHO DO ESTUDO Visão geral do estudo Este é um estudo farmacocinético de centro único de Truvada oral diário na seguinte dose aprovada pela FDA de um comprimido contendo 200 mg de emtricitabina (FTC) e 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato (TDF) para PrEP usando terapia diária diretamente observada ( PONTO).

O estudo incluirá 48 participantes divididos em dois grupos: um grupo incluirá 24 participantes que atualmente descrevem sua identidade de gênero como "mulher" ou "mulher transgênero", ou outra identidade do espectro transfeminino, e o segundo grupo incluirá 24 participantes que identificar como "homem" ou "homem transgênero", ou outra identidade do espectro transmasculino.

Cada participante tomará uma única dose diária do medicamento do estudo em DOT realizado por chamada de vídeo ou na visita do estudo, por uma duração total do estudo de 28 a 30 dias (4 semanas).

Avaliações laboratoriais para níveis de drogas HT (incluindo testosterona ou estradiol) serão realizadas no momento da inscrição e após 4 semanas com a droga em estudo. Os níveis de drogas do estudo serão monitorados semanalmente em DBS enquanto os participantes estiverem no estudo.

Os dados de triagem serão revisados ​​para determinar a elegibilidade do participante. Os participantes que atenderem a todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão serão incluídos no estudo.

O regime de tratamento que será utilizado:

Truvada na seguinte dose aprovada pela FDA de um comprimido contendo 200 mg de emtricitabina e 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato

A duração total da participação do participante será de até 4 semanas, mais os 28 dias do período de triagem entre a visita de triagem e a terapia observada diariamente no estudo. Espera-se que a duração total do estudo seja de 9 a 10 meses.

Testes farmacogenéticos A farmacogenética (PGx) estuda a variabilidade na resposta a medicamentos devido a fatores hereditários nas populações. Há evidências crescentes de que o histórico genético de um indivíduo pode afetar a farmacocinética (absorção, distribuição, metabolismo e eliminação) dos medicamentos. O objetivo das análises de PGx é investigar uma relação entre fatores genéticos e medidas PK em I-BrEATHe, por exemplo, se houver variação potencial inesperada ou inexplicável nos níveis de drogas. Amostras de sangue coletadas para níveis de drogas em DBS podem ser usadas para extração de DNA e avaliações de PGx. Os participantes serão especificamente questionados se desejam participar do teste genético no formulário de consentimento informado.