COVID-19におけるモンテルカストの効果の調査

2019 年の新しいコロナウイルス (SARS-CoV-2) は、2019 年 12 月に武漢 (中国、湖北省) で最初に報告されました。 それは世界中の他の国々に急速に広がり、世界中で6,700万人以上の人々に影響を与え、緊急の世界的大流行になりました. コロナウイルスは、ニドウイルスの最大のファミリーであるコロナウイルス科に属するエンベロープされたセグメント化されていないポジティブセンス RNA ウイルスであり、ヒト、他の哺乳類、鳥類に広く分布しており、呼吸器、腸、肝臓、および神経疾患を引き起こします。 7種のコロナウイルスがヒトに病気を引き起こすことが知られています。 それらのうちの 4 つ (229E、OC43、NL63、および HKU1) は一般的であり、ほとんどが免疫能のある個人に一般的な風邪の症状を引き起こしますが、他の 3 つの SARS-CoV、MERS-CoV、および SARSCoV-2 は深刻な症状と死を引き起こします。

SARS-CoV-2 には、ヌクレオキャプシド、エンベロープ、膜、スパイクの 4 つの構造タンパク質があります。 これらの 4 つのタンパク質は、ウイルス感染時に重要な役割を果たします。 コロナウイルスの外表面にあるスパイク糖タンパク質 (S タンパク質) は、宿主細胞へのウイルスの接続と侵入に関与しています。 S タンパク質は、ウイルス感染時の受容体認識、細胞接着、および融合を仲介します。 ウイルスが自然環境にある間、コロナウイルスのSタンパク質は不活性です。 ウイルス感染中、標的細胞のプロテアーゼは、ウイルスが標的細胞に侵入した後に膜融合ドメインを活性化するために必要なS1およびS2サブユニットに切断することにより、Sタンパク質を活性化します。 S1 サブユニットには、受容体結合ドメイン (RBD) が含まれます。 このドメインは、アンギオテンシン変換酵素 2 (ACE-2) のペプチダーゼ ドメインに直接結合します。 S2 は膜融合中に機能します。 SARS-CoV-2 の 3C 様プロテアーゼ (3CLpro) 別名メイン プロテアーゼ (Mpro) と呼ばれるキモトリプシン様システイン プロテアーゼは、ウイルスのプロセシング、アセンブリ、複製などのプロセスに関与する重要な酵素です。

重度の COVID-19 の重要な特徴の 1 つは、サイトカイン産生の増加です。 病気の重症度は、ウイルスに対する攻撃的な免疫反応であるサイトカインストームに主に関連していると考えられています。 白血球、好中球の数、およびプロカルシトニン、C 反応性タンパク質、および IL2、IL7、IL10、顆粒球コロニー刺激因子 (GSCF)、インターフェロン誘導タンパク質 -10 (IP10)、単球走化性タンパク質などのその他の炎症指標のレベル-1 (MCP1)、マクロファージ炎症性タンパク質-1α (MIP1A)、および TNF は、COVID-19 患者の重症例で有意に高くなっています。 特に、IL-1β、IL-6、および IL-10 は、重篤な症例で最も上昇した 3 つのサイトカインです。 サイトカイン ストームの結果の 1 つは、急性肺損傷またはそのより深刻なタイプ (急性呼吸窮迫症候群、ARDS) に発展する可能性がある肺損傷です。 COVID-19 と、糖尿病、心血管疾患、呼吸器系疾患、免疫系障害などの最も一般的な慢性疾患との関係が研究で示されています。喘息や慢性閉塞性肺疾患 (COPD) は、が最も強調されます。 喘息は慢性炎症性気道疾患です。 集団内の喘息患者とライノウイルスなどのウイルス感染との関係を表す重要な証拠があります。 ウイルス感染は、インフルエンザA、ライノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）などの上気道感染を引き起こし、局所ロイコトリエンレベルを上昇させます。 気管支筋の収縮に関与するロイコトリエンは、マスト細胞のサイトカイン分泌、マクロファージの活性化、樹状細胞の成熟と移動など、多くの生物学的反応の開始と増幅に効果的です。 ロイコトリエン (LTC4、LTD4、および LTE4)、活性化された好塩基球、好酸球、マクロファージ、およびマスト細胞の産物は、ペプチドと結合した脂質の一種です。 LTD4 受容体は、G タンパク質共役受容体 (GPCR) ファミリーに属します。 モンテルカストは、キノリンのメンバーである選択的ロイコトリエン (D4) 受容体拮抗薬であり、1998 年に経口錠剤として FDA によって承認されました。 これは、アレルギー性鼻炎、運動誘発性気管支痙攣、特に喘息の予防と慢性治療に使用される認可された薬です。 LTD4 遮断の結果として、NF-kB 経路の活性化と炎症誘発性メディエーター (すなわち、IL-6、8 および 10、TNF-a および MCP-1) の放出が減少します。 ロイコトリエン受容体阻害によるこれらの抗炎症効果と抗ウイルス効果の可能性を考慮すると、モンテルカストは SARS CoV-2 に対する効果的な治療薬と見なされる可能性があります。

ここで、最初に研究者は、マルチスケール分子モデリングアプローチを使用して SARS-CoV-2 感染の管理におけるモンテルカストの潜在的な役割を調査し、主要なプロテアーゼとスパイク/ACE2 インターフェースの両方での有望な結果により、研究者はさらに詳細な in vitro 実験を行うようになりました。 FRETベースの生化学的アッセイ、表面プラズモン共鳴（SPR）、偽ウイルス中和およびウイルス中和実験の結果は、SARS-CoV-2に対するモンテルカストの効果を実証しました。

この研究は、全国的、多施設共同、非盲検、無作為化、並行、3 群、第 II 相研究としてデザインされました。