Undersøkelse av effekten av Montelukast i COVID-19

Det nye koronaviruset fra 2019 (SARS-CoV-2) ble først rapportert i desember 2019 i Wuhan (Hubei, Kina). Det har raskt spredt seg til andre land over hele verden og påvirket mer enn 67 millioner mennesker over hele verden og har blitt en presserende global pandemi. Koronavirus er innkapslede, ikke-segmenterte RNA-virus med positiv sans som tilhører familien til Coronaviridae, den største familien i Nidovirales og utbredt hos mennesker, andre pattedyr og fugler, og forårsaker luftveis-, enteriske, lever- og nevrologiske sykdommer. Syv arter av koronavirus er kjent for å forårsake sykdom hos mennesker. Fire av dem (229E, OC43, NL63 og HKU1) er vanlige og de forårsaker for det meste vanlige forkjølelsessymptomer hos immunkompetente individer mens de tre andre, SARS-CoV, MERS-CoV og SARSCoV-2 forårsaker alvorlige symptomer og død.

SARS-CoV-2 har fire strukturelle proteiner som er nukleokapsid, konvolutt, membran og pigg. Disse fire proteinene spiller en viktig rolle under virusinfeksjonen. Spike-glykoproteinet (S-protein) som ligger på den ytre overflaten av koronavirus er ansvarlig for koblingen og innføringen av viruset til vertsceller. S-proteinet medierer reseptorgjenkjenning, cellefesting og fusjon under virusinfeksjon. Mens viruset er i sitt naturlige miljø, er S-proteinet fra coronavirus inaktivt. Under virusinfeksjon aktiverer målcelleproteaser S-proteinet ved å spalte det i S1- og S2-underenheter, som kreves for å aktivere membranfusjonsdomenet etter viral inntreden i målceller. S1-underenheten inkluderer reseptorbindende domene (RBD). Dette domenet binder seg direkte til peptidasedomenet angiotensinkonverterende enzym 2 (ACE-2). S2 fungerer under membranfusjon. Den kymotrypsinlignende cysteinproteasen kalt 3C-lignende protease (3CLpro) aka hovedprotease (Mpro) i SARS-CoV-2 er et viktig enzym involvert i prosesser som prosessering, montering og replikering av viruset.

En av hovedkarakteristikkene ved alvorlig COVID-19 er økt cytokinproduksjon. Det antas at alvorlighetsgraden av sykdommen først og fremst er assosiert med cytokinstormen, som er en aggressiv immunrespons mot viruset. Antall hvite blodlegemer, nøytrofiler og nivåer av prokalsitonin, C-reaktivt protein og andre inflammatoriske indekser som IL2, IL7, IL10, granulocytt-kolonistimulerende faktor (GSCF), interferon-induserbart protein -10 (IP10), monocytt kjemotaktisk protein -1 (MCP1), makrofag inflammatorisk protein-1α (MIP1A) og TNF er signifikant høyere i alvorlige tilfeller hos pasienter med COVID-19. Spesifikt er IL-1β, IL-6 og IL-10 de tre mest forhøyede cytokinene i alvorlige tilfeller. Et resultat av cytokinstormen er lungeskade som kan utvikle seg til akutt lungeskade eller dens mer alvorlige type (acute respiratory distress syndrome, ARDS). Studier har vist sammenhengen mellom COVID-19 og de vanligste kroniske tilstandene som diabetes, hjerte- og karsykdommer, sykdommer i luftveiene, forstyrrelser i immunsystemet osv. Astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) er blant sykdommene i luftveiene som er mest vektlagt. Astma er en kronisk inflammatorisk luftveistilstand. Det er betydelig bevis som representerer forholdet mellom astmatiske pasienter i befolkningen med virusinfeksjoner som rhinovirus. Virusinfeksjoner forårsaker øvre luftveisinfeksjon, som influensa A, rhinovirus og respiratorisk syncytialvirus (RSV) øker lokale leukotriennivåer. Leukotriener, som spiller en rolle i sammentrekningen av bronkialmuskler, er effektive i å initiere og forsterke mange biologiske responser, inkludert mastcellecytokinsekresjon, makrofagaktivering og dendrittiske cellemodning og migrasjon. Leukotriener (LTC4, LTD4 og LTE4), aktiverte basofiler, eosinofiler, makrofager og produkter av mastceller er typer lipider konjugert med peptider. LTD4-reseptorer tilhører G-proteinkoblet reseptor (GPCR)-familie. Montelukast er en selektiv leukotrien (D4) reseptorantagonist som er medlem av kinoliner og den ble godkjent av FDA som oral tablett i 1998. Det er et lisensiert legemiddel som brukes til allergisk rhinitt, anstrengelsesutløst bronkospasme og spesielt profylakse og kronisk behandling av astma. Som et resultat av LTD4-blokkering reduseres NF-kB-veiaktivering og frigjøring av proinflammatoriske mediatorer (dvs. IL-6,8 og 10, TNF-a og MCP-1). Tatt i betraktning disse antiinflammatoriske effektene av leukotrienreseptorhemming og mulige antivirale effekter, kan Montelukast kanskje vurderes for den effektive medisinen mot SARS CoV-2.

Her undersøkte først etterforskerne den potensielle rollen til Montelukast i håndteringen av SARS-CoV-2-infeksjon med multiskala molekylære modelleringstilnærminger, og dets lovende resultater både i hovedprotease og Spike/ACE2-grensesnittet oppmuntret etterforskerne til å utføre ytterligere detaljerte in vitro-eksperimenter. Resultatene av FRET-baserte biokjemiske analyser, overflateplasmonresonans (SPR), pseudovirusnøytralisering og virusnøytraliseringseksperimenter demonstrerte effekten av Montelukast på SARS-CoV-2.

Denne studien ble designet som en nasjonal, multisenter, åpen, randomisert, parallell, tre-arms, fase II-studie.