レテルモビルとバラシクロビルによる先天性サイトメガロウイルス感染症の出生前治療 (CYMEVAL3-step2)

CMV に感染した胎児の 15 ～ 20% に症状があり、これらの症状のある胎児の最大 60% に出生後遺症があります。 長期的な後遺症は、本質的に神経学的欠陥と難聴です。 長期的な後遺症は、主に妊娠初期の母体感染に続いて感染した胎児に見られます。 脳と内耳の病変の生理病理学は完全には解明されていませんが、ウイルス病変とウイルス複製は、この変化した神経発達において主要な役割を果たしています。 最も重篤な脳病変を有する胎児は、脳および他のすべての臓器で高い CMV 複製を示す胎児でもあります。 さらに、胎盤感染は胎児の成長に影響を与え、成長制限を引き起こし、したがって胎児の発育に影響を与えます。 最後に、診断時 (約 22 週) に血中ウイルス量が多い感染胎児は、出生時に症状を示す可能性が高くなります (OR=5.7 IC95% 2.02-16.53)。 症状と高レベルのウイルス複製との間のこの相関関係は、ウイルス複製を効率的に阻害できる抗ウイルス治療が有益である可能性があることを示唆しています。

ガンシクロビルまたはバルガンシクロビルによる新生児抗ウイルス治療は 20 年以上使用されており、症状のある感染した新生児に推奨されています。 2 つの無作為研究では、この治療法が中枢神経系の関与を伴う症候性新生児の聴力と知的能力を改善することが示されました。 ただし、この改善はごくわずかです。 このささやかな利点はおそらく、子宮内で発生した脳病変が新生児期にすでに固定されているという事実によって説明できます。 研究者の仮説は、脳病変のリスクが高い感染胎児に対する出生前早期の抗ウイルス療法は、新生児治療よりも長期的な後遺症を軽減するのにより効果的であるというものです。 胎児の感染症の予後は、超音波 (US) と MRI による胎児のイメージングと、胎児の臨床検査 (胎児の血小板数とウイルス量) を組み合わせて確立できるようになりました。 予後は重度の脳病変の場合は不良であり、画像と検査パラメータが正常な場合は良好です。 これらの両極端の間で、大脳外または軽度の大脳機能を有する症候性胎児は、不可逆的な脳損傷の発症を防ぐことを目的とした抗ウイルス療法の適切な標的です。

免疫抑制患者の CMV 感染症および疾患の治療薬として認可されている 3 つの抗ウイルス薬 (ガンシクロビル、ホスカルネット、およびシドフォビル) はヌクレオチド阻害剤であり、発がん性および催奇形性の可能性があるため、妊娠中は使用を避ける必要があります。 バラシクロビルは、移植患者の CMV 感染を効果的に予防し、妊娠中も安全で、胎盤を効率的に通過します。 研究者らは、感染した胎児におけるバラシクロビルの有効性をテストするために、無作為化されていない第 II 相非盲検臨床試験を実施しました。 バラシクロビルは、出生前診断から出産まで、重度でない超音波検査が少なくとも 1 つある胎児を妊娠している女性に投与されました。 これにより、疾患の自然経過後の 43% と比較して、79% の無症候性の新生児が生じました。 しかし、バラシクロビルの有効性は部分的なものに過ぎないようでした。 まず、抗ウイルス効果は部分的でした。胎児の血液中のウイルス量は治療により減少しましたが、治療を受けた胎児の 90% は出生時に臍帯血で検出可能な CMV DNA をまだ検出可能であり、すべての新生児の唾液と尿で検出可能な CMV DNA を持っていました。 そして第二に、1つ以上の超音波機能を備えた胎児の57％のみが無症候性で生まれ、そのような場合にはバラシクロビルの有効性が低いことを示唆しているため、臨床的有効性は最適ではありませんでした.

そのため、研究者は新しい抗 CMV 薬に注目しました。 その中でレテルモビルのみが、2018 年に移植患者の CMV 疾患を予防する認可を受けており、2019 年には利用可能になる予定です。 レテルモビルはヌクレオチド阻害剤ではなく、特異的な抗 CMV 活性を持っています。 前臨床毒性試験では、遺伝毒性や催奇形性はなく、推奨されるヒト用量で受胎能を損なうことはありませんでした。 その上、ヒトにおける安全性プロファイルから特定の懸念は生じません。 骨髄移植患者の 50 ～ 80% で血液中のウイルス量をクリアランスすることにより、CMV の感染と疾患を制御します。

研究者の仮説は、レテルモビルによる母体の治療は、症候性感染胎児のバラシクロビルよりも胎児のCMV複製を抑制し、臍帯血における出生時の陰性CMV PCRの割合が高くなるというものです。 重症度はウイルス複製に大きく関係しているため、ウイルス複製のクリアランスは、このようなまれで表現型が異なる場合の臨床転帰の有効な代替エンドポイントです。

研究者の主な目的は、妊娠第 1 期の母体感染後に CMV に感染した胎児を持つ女性にレテルモビルを投与すると、生後 1 日目に採取された新生児血液または臍帯血で CMV PCR が陰性である新生児の割合が増加することを実証することです。バラシクロビルと比較した妊娠中絶（TOP）の場合。 主要評価項目は、生後1日目に採取された新生児血液または妊娠終了時の臍帯血におけるCMV PCR陰性（<500 IU/ml）の割合です。

以下も 2 つのアーム間で比較されます: 無症候性新生児の割合、全体的な成長、2 歳での長期後遺症の割合、母親、胎児、新生児の治療に対する耐性、母親の治療への順守治療、0 日目から 2 週目、4 週目、6 週目までの超音波機能の変化、治療 0 日目から 6 週目までの脳と胎盤の特徴の変化、磁気共鳴画像法 (MRI) を使用した死後医学的妊娠中絶（TOP）の場合の検査。