Tratamiento prenatal de la infección congénita por citomegalovirus con letermovir versus valaciclovir (CYMEVAL3-step2)

El 15-20% de los fetos infectados por CMV son sintomáticos y hasta el 60% de esos fetos sintomáticos tienen secuelas posnatales. Las secuelas a largo plazo son esencialmente deficiencias neurológicas y pérdida de audición. Las secuelas a largo plazo se observan principalmente en fetos infectados después de una infección materna en el primer trimestre. La fisiopatología de las lesiones cerebrales y del oído interno no está completamente aclarada, pero las lesiones virales y la replicación viral juegan un papel importante en este neurodesarrollo alterado. Los fetos con las lesiones cerebrales más graves también son los que presentan una alta replicación del CMV en el cerebro y en todos los demás órganos. Además, la infección de la placenta afecta el crecimiento fetal provocando una restricción del crecimiento y, por lo tanto, afecta el desarrollo fetal de esa manera. Finalmente, los fetos infectados con carga viral en sangre alta al momento del diagnóstico (alrededor de 22 semanas) tienen más probabilidades de ser sintomáticos al nacer (OR=5.7 IC95% 2.02-16.53). Esta correlación entre los síntomas y los altos niveles de replicación viral sugiere que un tratamiento antiviral que pudiera inhibir eficientemente la replicación viral podría ser beneficioso.

El tratamiento antiviral neonatal con Ganciclovir o Valganciclovir se ha utilizado durante más de 20 años y se recomienda para los recién nacidos infectados que son sintomáticos. Dos estudios aleatorizados demostraron que este tratamiento mejora la capacidad auditiva e intelectual de los recién nacidos sintomáticos con afectación del sistema nervioso central. Sin embargo, esta mejora es sólo modesta. Este modesto beneficio probablemente puede explicarse por el hecho de que las lesiones cerebrales desarrolladas en el útero ya están fijadas en el período neonatal. La hipótesis de los investigadores es que la terapia antiviral prenatal temprana para fetos infectados con alto riesgo de lesiones cerebrales será más eficaz para aliviar las secuelas a largo plazo que el tratamiento neonatal. El pronóstico de la infección fetal ahora se puede establecer mediante imágenes fetales por ultrasonido (US) y MRI, combinadas con pruebas de laboratorio fetales (recuento de plaquetas fetales y carga viral). El pronóstico es malo para las lesiones cerebrales graves y bueno cuando los parámetros de imagen y de laboratorio son normales. Entre estos extremos, los fetos sintomáticos con características extracerebrales o cerebrales leves son un objetivo apropiado para la terapia antiviral con el objetivo de prevenir el desarrollo de una lesión cerebral irreversible.

Los 3 fármacos antivirales (Ganciclovir, Foscarnet y Cidofovir) autorizados para tratar la infección por CMV y la enfermedad en pacientes inmunodeprimidos son inhibidores de nucleótidos y, debido a su potencial carcinogenicidad y teratogenicidad, deben evitarse durante el embarazo. Valaciclovir es eficaz para prevenir la infección por CMV en pacientes trasplantadas, es seguro en el embarazo y atraviesa la placenta de forma eficaz. Los investigadores llevaron a cabo un ensayo clínico de fase II, no aleatorizado y abierto para probar la eficacia de valaciclovir en fetos infectados. Valaciclovir se administró a mujeres que tenían un feto con al menos 1 característica ecográfica no grave desde el diagnóstico prenatal hasta el parto. Esto llevó a un 79 % de recién nacidos asintomáticos en comparación con un 43 % que seguían la historia natural de la enfermedad. Sin embargo, la eficacia de Valaciclovir parecía solo parcial. En primer lugar, el efecto antiviral fue parcial: aunque la carga viral en la sangre fetal disminuyó con el tratamiento, el 90 % de los fetos tratados todavía tenían ADN del CMV detectable en la sangre del cordón umbilical al nacer y todos tenían ADN del CMV detectable en la saliva y la orina neonatales. Y en segundo lugar, la eficacia clínica no fue óptima ya que solo el 57% de los fetos con más de 1 característica ecográfica nacieron asintomáticos, lo que sugiere una menor eficacia de Valaciclovir en tales casos.

Por lo tanto, los investigadores estudiaron nuevos fármacos contra el CMV. Entre ellos, solo Letermovir ha sido autorizado para prevenir la enfermedad por CMV en pacientes trasplantados en 2018 y estará disponible en 2019. Letermovir no es un inhibidor de nucleótidos y tiene actividad anti-CMV específica. En estudios preclínicos de toxicidad, no fue genotóxico, no teratogénico y no perjudicó la fertilidad a las dosis recomendadas en humanos. Además, no surge ninguna preocupación específica de su perfil de seguridad en humanos. Controla la infección y la enfermedad por CMV en pacientes con trasplante de médula ósea al lograr la eliminación de la carga viral en sangre en el 50-80% de los casos.

La hipótesis de los investigadores es que el tratamiento materno con letermovir inhibirá la replicación fetal del CMV mejor que el valaciclovir en fetos infectados sintomáticos y conducirá a una mayor proporción de CMV PCR negativos al nacer en la sangre del cordón umbilical. Dado que la gravedad está relacionada en gran medida con la replicación viral, la eliminación de la replicación viral es un criterio de valoración sustituto válido para el resultado clínico en casos tan raros y fenotípicamente variables.

El principal objetivo de los investigadores es demostrar que Letermovir administrado a mujeres que tienen un feto infectado por CMV después de una infección materna en el primer trimestre aumenta la proporción de recién nacidos con una PCR negativa para CMV en sangre neonatal recolectada en el primer día de vida o en sangre del cordón umbilical. en caso de interrupción del embarazo (TOP) en comparación con Valaciclovir. El punto final primario es la proporción de CMV PCR negativos (<500 UI/ml) en sangre neonatal recolectada en el primer día de vida o en sangre de cordón umbilical al terminar el embarazo.

También se comparará lo siguiente entre los 2 brazos: la proporción de recién nacidos asintomáticos, el crecimiento global, la proporción de secuelas a largo plazo a los 2 años de edad, la tolerancia del tratamiento para madres, fetos y recién nacidos, la adherencia materna al tratamiento, la evolución de las características ecográficas entre el día 0 y la semana 2, la semana 4 y la semana 6 de tratamiento, los cambios en las características cerebrales y placentarias entre el día 0 y la semana 6 de tratamiento, utilizando imágenes por resonancia magnética (IRM), la autopsia examen en casos con interrupción médica del embarazo (TOP).