レテルモビルとバラシクロビルによる先天性サイトメガロウイルス感染症の出生前治療 (CYMEVAL3-step2)
バラシクロビルに対して無作為化されたレテルモビルによる先天性サイトメガロウイルス感染症の出生前治療(ステップ2)
研究者の仮説は、レテルモビルによる母体の治療は、感染した胎児のバラシクロビルよりも胎児のCMV複製を抑制し、出生時に臍帯血で陰性CMV PCRの割合が高くなるというものです。
主な目的は、妊娠第 1 期の母体感染後に CMV に感染した胎児を持つ女性にレテルモビルを投与すると、生後 1 日目に採取された新生児血液または場合によっては臍帯血で、CMV PCR が陰性である新生児の割合が増加することを実証することです。バラシクロビルと比較した妊娠中絶(TOP)の。
各グループでは、無症候性の新生児の割合と、2 年後の長期後遺症の数と種類も評価され、比較されます。
調査の概要
詳細な説明
CMV に感染した胎児の 15 ~ 20% に症状があり、これらの症状のある胎児の最大 60% に出生後遺症があります。 長期的な後遺症は、本質的に神経学的欠陥と難聴です。 長期的な後遺症は、主に妊娠初期の母体感染に続いて感染した胎児に見られます。 脳と内耳の病変の生理病理学は完全には解明されていませんが、ウイルス病変とウイルス複製は、この変化した神経発達において主要な役割を果たしています。 最も重篤な脳病変を有する胎児は、脳および他のすべての臓器で高い CMV 複製を示す胎児でもあります。 さらに、胎盤感染は胎児の成長に影響を与え、成長制限を引き起こし、したがって胎児の発育に影響を与えます。 最後に、診断時 (約 22 週) に血中ウイルス量が多い感染胎児は、出生時に症状を示す可能性が高くなります (OR=5.7 IC95% 2.02-16.53)。 症状と高レベルのウイルス複製との間のこの相関関係は、ウイルス複製を効率的に阻害できる抗ウイルス治療が有益である可能性があることを示唆しています。
ガンシクロビルまたはバルガンシクロビルによる新生児抗ウイルス治療は 20 年以上使用されており、症状のある感染した新生児に推奨されています。 2 つの無作為研究では、この治療法が中枢神経系の関与を伴う症候性新生児の聴力と知的能力を改善することが示されました。 ただし、この改善はごくわずかです。 このささやかな利点はおそらく、子宮内で発生した脳病変が新生児期にすでに固定されているという事実によって説明できます。 研究者の仮説は、脳病変のリスクが高い感染胎児に対する出生前早期の抗ウイルス療法は、新生児治療よりも長期的な後遺症を軽減するのにより効果的であるというものです。 胎児の感染症の予後は、超音波 (US) と MRI による胎児のイメージングと、胎児の臨床検査 (胎児の血小板数とウイルス量) を組み合わせて確立できるようになりました。 予後は重度の脳病変の場合は不良であり、画像と検査パラメータが正常な場合は良好です。 これらの両極端の間で、大脳外または軽度の大脳機能を有する症候性胎児は、不可逆的な脳損傷の発症を防ぐことを目的とした抗ウイルス療法の適切な標的です。
免疫抑制患者の CMV 感染症および疾患の治療薬として認可されている 3 つの抗ウイルス薬 (ガンシクロビル、ホスカルネット、およびシドフォビル) はヌクレオチド阻害剤であり、発がん性および催奇形性の可能性があるため、妊娠中は使用を避ける必要があります。 バラシクロビルは、移植患者の CMV 感染を効果的に予防し、妊娠中も安全で、胎盤を効率的に通過します。 研究者らは、感染した胎児におけるバラシクロビルの有効性をテストするために、無作為化されていない第 II 相非盲検臨床試験を実施しました。 バラシクロビルは、出生前診断から出産まで、重度でない超音波検査が少なくとも 1 つある胎児を妊娠している女性に投与されました。 これにより、疾患の自然経過後の 43% と比較して、79% の無症候性の新生児が生じました。 しかし、バラシクロビルの有効性は部分的なものに過ぎないようでした。 まず、抗ウイルス効果は部分的でした。胎児の血液中のウイルス量は治療により減少しましたが、治療を受けた胎児の 90% は出生時に臍帯血で検出可能な CMV DNA をまだ検出可能であり、すべての新生児の唾液と尿で検出可能な CMV DNA を持っていました。 そして第二に、1つ以上の超音波機能を備えた胎児の57%のみが無症候性で生まれ、そのような場合にはバラシクロビルの有効性が低いことを示唆しているため、臨床的有効性は最適ではありませんでした.
そのため、研究者は新しい抗 CMV 薬に注目しました。 その中でレテルモビルのみが、2018 年に移植患者の CMV 疾患を予防する認可を受けており、2019 年には利用可能になる予定です。 レテルモビルはヌクレオチド阻害剤ではなく、特異的な抗 CMV 活性を持っています。 前臨床毒性試験では、遺伝毒性や催奇形性はなく、推奨されるヒト用量で受胎能を損なうことはありませんでした。 その上、ヒトにおける安全性プロファイルから特定の懸念は生じません。 骨髄移植患者の 50 ~ 80% で血液中のウイルス量をクリアランスすることにより、CMV の感染と疾患を制御します。
研究者の仮説は、レテルモビルによる母体の治療は、症候性感染胎児のバラシクロビルよりも胎児のCMV複製を抑制し、臍帯血における出生時の陰性CMV PCRの割合が高くなるというものです。 重症度はウイルス複製に大きく関係しているため、ウイルス複製のクリアランスは、このようなまれで表現型が異なる場合の臨床転帰の有効な代替エンドポイントです。
研究者の主な目的は、妊娠第 1 期の母体感染後に CMV に感染した胎児を持つ女性にレテルモビルを投与すると、生後 1 日目に採取された新生児血液または臍帯血で CMV PCR が陰性である新生児の割合が増加することを実証することです。バラシクロビルと比較した妊娠中絶(TOP)の場合。 主要評価項目は、生後1日目に採取された新生児血液または妊娠終了時の臍帯血におけるCMV PCR陰性(<500 IU/ml)の割合です。
以下も 2 つのアーム間で比較されます: 無症候性新生児の割合、全体的な成長、2 歳での長期後遺症の割合、母親、胎児、新生児の治療に対する耐性、母親の治療への順守治療、0 日目から 2 週目、4 週目、6 週目までの超音波機能の変化、治療 0 日目から 6 週目までの脳と胎盤の特徴の変化、磁気共鳴画像法 (MRI) を使用した死後医学的妊娠中絶(TOP)の場合の検査。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前:Aminata TRAORE
- 電話番号:+33 1 48 19 27 34
- メール:aminata.traore6@aphp.fr
研究連絡先のバックアップ
- 名前:Yves VILLE, MD, PhD
- 電話番号:+33 1 71 19 63 32
- メール:ville.yves@gmail.com
研究場所
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Paris、フランス、75015
- 募集
- Hôpital Necker - Enfants Malades
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コンタクト:
- Laurence BUSSIERES, PhD
- 電話番号:06 62 08 19 58
- メール:laurence.buissieres@aphp.fr
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 18歳以上の妊婦、
- 第1トリメスターのCMV感染
- 15 ~ 28 週で感染した胎児 (羊水で CMV PCR 陽性) 、脳梁形成不全、嚢胞性白質軟化症)
- 社会保障制度への加入//健康保険
- 研究の同意を得た
- -患者は、研究の訪問と手順を順守することができ、喜んで従う必要があります
除外基準
- 別の介入薬治験への参加(カテゴリー1)
- 後見人または保佐人として法律で保護されている対象
- 15週後の母体のCMV感染
- クレアチニンクリアランス <50 ml/分/1,73m²
- 肝不全 (Child Pugh グレード C)、AST、ALT 5 x ULN、ビリルビン 2 x ULN。
- レテルモビルまたはバラシクロビルに対する既知のアレルギーのある女性
- Prevymis®およびZelitrex®のSmPCに記載されているレテルモビルおよびバラシクロビルの投与の禁忌
- アシクロビルに対する過敏症の女性
- セントジョーンズワートの同時投与
- ピモジド、麦角アルカロイド、ダビガトラン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはシクロスポリンによる治療を受けた女性。
- 遺伝性ガラクトース不耐症、ラクトースラップ欠乏症、グルコースまたはガラクトース吸収不良症候群の女性
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:防止
- 割り当て:ランダム化
- 介入モデル:並列代入
- マスキング:4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的:レテルモビル
母親にレテルモビルとバラシクロビルのプラセボを毎日投与
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母体へのレテルモビル 240 mg (1x240 mg 錠剤) の出産までの毎日の投与またはバラシクロビルの TOP プラセボ;バラシクロビル 8 グラムの毎日の投与 (6 時間ごとに 2 g (4 x 500 mg 錠剤)) 出産または TOP まで
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アクティブコンパレータ:バラシクロビル
母親にバラシクロビルとレテルモビルのプラセボを毎日投与
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母体へのバラシクロビル 8 グラムの毎日の投与 (6 時間ごとに 2 g (4 x 500 mg 錠剤)) から出産までまたは TOP レテルモビルのプラセボ: (1 x 240 mg 錠剤) から出産までまたは TOP
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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採取した新生児血液中のCMV PCR
時間枠:生後3日まで
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新生児血液中のCMV PCR陰性(<500 IU/ml)
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生後3日まで
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採取した新生児血液中のCMV PCR
時間枠:妊娠中絶時
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臍帯血の CMV PCR 陰性 (<500 IU/ml)
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妊娠中絶時
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無症候性の新生児の数
時間枠:人生の最初の日に
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人生の最初の日に
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出生時体重
時間枠:出生時における
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出生時における
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胎盤重量
時間枠:出生時における
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出生時における
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長期後遺症の数
時間枠:人生の2年で
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人生の2年で
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長期後遺症の種類
時間枠:人生の2年で
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人生の2年で
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母体の全血球数
時間枠:39週まで
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妊娠中の
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39週まで
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母体の腎機能
時間枠:39週まで
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妊娠中の
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39週まで
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母体の肝機能
時間枠:39週まで
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妊娠中の肝酵素(ALAT ASAT GCT PAL)およびビリルビンの測定
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39週まで
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分娩時の在胎週数
時間枠:出生時における
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出生時における
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感染に関係のない新生児の欠陥
時間枠:人生の最初の日に
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人生の最初の日に
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新生児全血球計算
時間枠:生後3日まで
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生後3日まで
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新生児腎機能
時間枠:生後3日まで
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生後3日まで
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新生児肝機能
時間枠:生後3日まで
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生後3日まで
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コンプライアンス
時間枠:39週まで
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妊娠中の2週間ごとおよび試験終了時の錠剤数
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39週まで
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コンプライアンス
時間枠:39週まで
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妊娠中の母体血中のバラシクロビルまたはレテルモビル濃度を 2 週間ごとおよび試験終了時に
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39週まで
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超音波機能の変化
時間枠:39週まで
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4つのグループによる超音波機能の変化:1)安定、2)症状の消失または減少、3)重篤でない症状の増加または新たな4)妊娠中および出生時または試験終了時の重度の脳症状の出現
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39週まで
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MRIでの胎盤の特徴の変化
時間枠:39週まで
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妊娠中および出生時または試験終了時の胎盤 T2 緩和時間、拡散パラメータおよび IVIM の測定、MRI での胎盤の特徴の変化
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39週まで
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妊娠中の脳のバイオメトリクス
時間枠:39週まで
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胎児評価
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39週まで
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妊娠中の回転障害
時間枠:39週まで
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胎児評価
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39週まで
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妊娠中の白質異常
時間枠:39週まで
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胎児評価
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39週まで
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妊娠中の脳室肥大
時間枠:39週まで
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胎児評価
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39週まで
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妊娠中の実質異常
時間枠:39週まで
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胎児評価
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39週まで
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妊娠中の肝腫大
時間枠:39週まで
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胎児評価
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39週まで
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妊娠中の脾腫
時間枠:39週まで
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胎児評価
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39週まで
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妊娠中の腸の異常
時間枠:39週まで
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胎児評価
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39週まで
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妊娠中の異常な羊水量
時間枠:39週まで
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胎児評価
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39週まで
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胎児評価
時間枠:39週まで
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妊娠中の重症および非重症例における病理学的脳検査後の分類
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39週まで
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胎児血液中の CMV DNA 負荷
時間枠:39週まで
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IU/mL での定量的 PCR による胎児血液中
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39週まで
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臍帯血中の CMV DNA ロード
時間枠:39週まで
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IU/mL の定量的 PCR による臍帯血
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39週まで
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新生児血液中の CMV DNA 量
時間枠:生後3日まで
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IU/mL の定量的 PCR による新生児血液
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生後3日まで
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羊水中の CMV DNA 負荷
時間枠:39週まで
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IU/mL の定量的 PCR による羊水
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39週まで
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唾液中の CMV DNA 負荷
時間枠:生後3日まで
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妊娠中および生後 1 日間の IU/mL での定量的 PCR による唾液
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生後3日まで
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尿中の CMV DNA 負荷
時間枠:生後3日まで
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妊娠中および生後 1 日間の定量的 PCR による尿 IU/mL
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生後3日まで
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臍帯血中レテルモビル濃度
時間枠:出生時またはTOP
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臍帯血で
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出生時またはTOP
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羊水中のレテルモビル濃度
時間枠:出生時またはTOP
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羊水で
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出生時またはTOP
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胎盤中のレテルモビル濃度
時間枠:出生時またはTOP
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胎盤で
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出生時またはTOP
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新生児血中レテルモビル濃度
時間枠:生後3日まで
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新生児の血液中
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生後3日まで
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CMV UL56 および UL89 遺伝子の配列決定
時間枠:生後3日まで
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CMV PCR 陽性新生児における CMV UL56 および UL89 遺伝子の配列決定
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生後3日まで
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協力者と研究者
捜査官
- スタディチェア:Marianne LERUEZ-VILLE, MD, PhD、Virology laboratory- reference national Lab for CMV infection -Hôpital Necker-Enfants malades, Paris
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- APHP180592_step2
- 2020-002924-35 (EudraCT番号)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。