LV20.19 再発難治性 B 細胞悪性腫瘍に対する CAR T 細胞とピルトブルチニブの併用

ピルトブルチニブの迅速な開始を促進するために、以下に概説する一般的な包含に加えて、ピルトブルチニブおよびLV20.19 CAR T細胞に対して個別の包含/除外が行われます。

治験の一般的な包含基準:

1. 患者は、再発性または難治性のB細胞非ホジキンリンパ腫（NHL）を患う18歳以上81歳未満でなければなりません。
2. 濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（脾臓、リンパ節、節外）、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、関連するサブタイプ（進行性B細胞リンパ腫、高悪性度B細胞リンパ腫、T細胞性リンパ腫）を伴うDLBCLを含む再発性または難治性B細胞性NHLの診断-細胞/組織球が豊富なB細胞リンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫、エプスタイン・バーウイルス陽性(EBV)+びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、形質転換濾胞性または辺縁帯などの形質転換リンパ腫、およびリヒター形質転換)。

3. 疾患固有の基準は次のとおりです。

   1. DLBCL および関連するサブタイプ (上記)

   私。リツキシマブまたはアントラサイクリンベースの併用化学療法レジメンと別の分化20クラスター（CD20）抗体を受けており、以下のいずれかに該当する必要があります。

1. 原発性難治性リンパ腫または1回治療後6か月以内の早期再発。
2. 再発が 6.00 か月を超える場合は、疾患に適した 2 つの異なる化学療法レジメンが失敗し、自家移植を受ける資格がありません。

ii.自家移植後の再発。 iii. 同種移植後の再発。 iv. CAR T 細胞療法後の再発 (この指定では最大 2 人の患者が許可されます)。

b.マントル細胞リンパ腫

私。この疾患に適切な1つの化学療法レジメン（ベンダムスチン、シタラビン、またはアントラサイクリンベースの治療）とともにリツキシマブまたは別のCD20抗体の投与を受けており、以下のいずれかに該当する必要があります。

1. 抗CD20抗体の投与を含む2種類の細胞傷害性化学療法後の再発。
2. 2次選択以上のBTK阻害剤投与後の進行性疾患。
3. 自家移植後の再発。

4. 同種移植後の再発。

   c.辺縁帯リンパ腫と濾胞性リンパ腫

   私。疾患に適切な化学療法レジメンを伴うリツキシマブまたは別の CD20 抗体を受けており、以下のいずれかに該当する必要があります。

1. 抗CD20抗体の投与を含む2種類の治療後に疾患が再発した。
2. 自家移植後の再発。

3. 同種移植後の再発。

   d.バーキットリンパ腫

   私。アントラサイクリンベースの化学療法レジメンと組み合わせてリツキシマブまたは別の CD20 抗体を受けており、以下のいずれかに該当する必要があります。

1. 原発性難治性リンパ腫。
2. 6か月以内に再発。

3. 再発が 6 か月を超える場合は、疾患に適した 2 つの異なる化学療法レジメンが失敗し、自家移植を受ける資格がありません。

   私。自家移植後の再発。 ii. 同種移植後の再発。

4. 書面によるインフォームドコンセントを提供できる。
5. スクリーニング時に妊娠の可能性がある女性の尿または血清妊娠検査が陰性。
6. 生殖能力のある女性とそのパートナーが、治療期間中および治験治療の場合は最後の投与後1か月間、非常に効果的な避妊法を遵守する意欲があること。
7. カルノフスキーのパフォーマンス スコア ≥70。
8. 予想生存期間 > 12 週間。
9. 患者は以前の治療法を順守していることを示している。
10. 内服薬の服用が可能です。
11. 適切な凝固。活性化された部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) または部分トロンボプラスチン時間 (PTT) とプロトロンビン (PT)、または 1.5 x 正常値の上限 (ULN) を超えない国際正規化比 (INR) として定義されます。

12. 患者は、計画されたサイクル 1 1 日目 (C1D1) の前に、次の休薬期間を取る必要があります。 さらに、以前の治療関連の有害事象 (AE) は、脱毛症およびグレード 2 の末梢神経障害を除き、グレード 1 以下に回復していなければなりません。

    1. 標的薬剤、治験薬、治療用モノクローナル抗体、または細胞傷害性化学療法: 5 半減期または 2 週間のいずれか短い方。
    2. ランダム化前10週間以内に免疫複合体抗体治療を受けていること。
    3. 広範囲放射線治療（骨髄の 30% 以上または全脳放射線治療）は、研究登録の 14 日前に完了する必要があります。
    4. 緩和的限定野照射は研究登録の 7 日前までに完了する必要があります。

ピルトブルチニブブリッジングを開始するための包含基準:

1. 好中球絶対数（ANC）≧1000で、7日以内にG-CSFが存在しない、または14日以内にペグ化G-CSFがある患者（生検で骨髄関与が証明された患者を除く）。
2. 血小板が50,000以上で、生検により骨髄への関与が証明された患者を除き、7日以内に輸血を行わない。
3. ヘモグロビン ≥8g/dL (≥80 g/L) [この目標を達成するには輸血が許可されます]。
4. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニントランスアミナーゼ（ALT）が正常上限（ULN）の3倍、または肝関与が証明されたULNの5倍未満として定義される適切な肝機能。血清ビリルビン < 1.5 x ULN または < 3 x ULN で肝臓への関与が証明されているか、臨床主任者の裁量により臨床的に重要ではないと考えられる（例: ギルバート病または間接的高ビリルビン血症）、または基礎疾患が原因であると考えられます。

5. 適切な腎機能。クレアチニンクリアランス≧50ml/分として定義される。

   1. 資格取得後 24 時間以内は点滴による水分補給は行わないでください。
   2. 透析に依存した腎不全はありません。

ピルトブルチニブ維持療法の対象基準 (パート B)

1. 過去 7 日以内に G-CSF を使用せずに ANC ≧ 1000/dL で CAR T 細胞を注入した後の好中球数の回復。
2. CAR T細胞注入後の血小板数の回復（血小板数≧50,000/dL）。
3. 適切な肝機能。ベースラインに戻ったか、AST および ALT が正常値の上限 (ULN) の 3 倍未満であると定義されます。血清ビリルビンおよびアルカリホスファターゼがULNの3倍未満、または臨床PIの裁量により臨床的に重大ではないと考えられる（例、ギルバート血症または間接的高ビリルビン血症）、または基礎疾患が原因であると考えられる。
4. 適切な腎機能。クレアチニンクリアランス≧ 40 ml/min と定義されます。
5. CAR T 細胞療法後 28 日目の応答または安定した疾患 (完全応答/部分応答/安定した疾患) の証拠。

アフェレーシスおよびLV20.19 CAR T細胞の包含基準：

1. 活動性の測定可能な疾患は、長軸が15 mmを超えるリンパ節病変、または長軸および短軸が10 mmを超える節外病変、または生検でB細胞NHLが証明されている骨髄病変として定義されるリンパ球枯渇の開始から4週間以内に文書化されなければなりません。
2. 絶対分化クラスター (CD) 3 カウント≧50 mm^3。
3. 中枢神経系（CNS）関与の証拠を伴わない、細胞学およびフローサイトメトリーによる脳脊髄液（CSF）分析を伴う脳および腰椎穿刺のMRI検査は、登録時にCNS関与の病歴または臨床的疑いのある患者にのみ適用されます。
4. ニューヨーク心臓協会 (NYHA) の分類 I または II で示される適切な心機能、および (心エコー図 (ECHO) または MUGA による) 45% 以上の左心室駆出率、および 92% 以上の室内空気酸素飽和度で示される適切な肺機能。
5. 中央線へのアクセスに対する禁忌はありません。
6. 患者が生検で骨髄関与が証明されていない限り、14日以内にペグ化G-CSFが存在せず、ANC≧1000である。
7. 血小板が50,000以上で、骨髄への関与が生検で証明された患者を除き、72時間以内に輸血を行わない。
8. 適切な肝機能。AST および ALT が正常値の上限 (ULN) の 3 倍未満として定義されます。血清ビリルビンおよびアルカリホスファターゼが ULN の 3 倍未満、または臨床 PI の裁量により臨床的に重要ではないと考えられる（例: ギルバート病または間接的高ビリルビン血症）、または基礎疾患が原因であると考えられます。
9. 適切な腎機能。クレアチニンクリアランス≧50ml/分として定義される。 ａ． 資格取得後 24 時間以内は点滴による水分補給は行わないでください。 b. 透析に依存した腎不全はありません。

除外基準:

以下の除外基準のいずれかを満たす潜在的な被験者は研究に参加する資格がありません。

1. -治験中または治験治療の最終投与から1か月以内に妊娠の可能性がある、または妊娠を計画している女性、および現在授乳中の女性、または治験中または治験期間中に授乳を予定している女性におけるベータヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（HCG）陽性。研究治療の最後の投与から 1 週間。

2. 以下の基準に基づく既知の活動性 B 型肝炎ウイルス (HBV) または C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染:

   1. HBV: B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陽性の患者は除外されます。 B 型肝炎コア抗体 (抗 HBc) が陽性で HBs 抗原が陰性の患者は、無作為化の前に B 型肝炎ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) 評価が必要です。 B型肝炎のPCR陽性患者は除外されます。
   2. C 型肝炎ウイルス (HCV): C 型肝炎抗体陽性。 C 型肝炎抗体が陽性の場合、患者はランダム化の前に C 型肝炎リボ核酸 (RNA) が陰性である必要があります。 C 型肝炎 RNA 陽性の患者は除外されます。
3. 既知の活動性サイトメガロウイルス（CMV）感染症（不明または陰性状態が対象となります）。
4. 重大な自己免疫疾患の病歴、またはステロイド療法を必要とする活動性の制御されていない自己免疫現象。1日当たりのプレドニゾンまたは同等量を20 mg以上と定義されます。
5. -基礎疾患によるものと考えられる場合を除き、以前の治療によるCTCAEバージョン5.0によるグレード3以上の非血液毒性の存在。
6. 治験中の治療薬の同時使用、または任意の施設での別の治療臨床試験への登録。 アフェレーシス前の少なくとも 14 日または薬物の 5 半減期（どちらか短い方）のウォッシュアウト。
7. 長期追跡調査プロトコルへの参加の拒否。

8. MRI または腰椎穿刺による悪性腫瘍による活動性 CNS 関与を有する患者。

   1. 有効な治療を受けた既往のCNS疾患患者は、登録の4週間以上前に治療が行われ、脳MRIおよびCSF分析により計画されたCAR-T細胞注入から8週間以内に寛解が証明された場合に適格となる。
9. 同種造血幹細胞移植（AHCT）の以前のレシピエントは、移植後100日未満であるか、何らかのグレードの活動性移植片対宿主病（GVHD）の証拠がある場合、または現在免疫抑制を受けている場合には除外される。
10. 以前の同種異系CAR T細胞療法 以前のCAR T細胞治療から<100日以内。

11. 分化クラスター 19（CD19）または CD20 を対象とした自家 CAR-T 細胞療法の以前のレシピエントは、以前の CAR-T 細胞治療後 100 日以内（再登録は含まない）、または残存率が 5% を超える場合は除外されます。 CD19 CAR 検出試薬 (Miltenyi Biotec) を使用したフローサイトメトリーによって測定された循環 CAR-T。

    ａ． CD19 または CD20 に対する CAR-T 治療歴のある患者は、CAR-T 細胞治療後に再度生検を受け、免疫組織化学またはフローサイトメトリーにより少なくとも 5% の CD19 または CD20 陽性を確認する必要があります。

12. 細胞注入後4週間以内の抗CD20抗体治療。
13. 細胞注入後4週間以内の抗CD19抗体治療。
14. -CAR-T細胞のアフェレーシス採取前の14日以内の細胞傷害性化学療法または7日以内のステロイド治療（補充用量ステロイドを除く）。
15. ピルトブルチニブの投与開始後は、ステロイドまたは緩和的な単一部位への放射線照射以外に、他の経口化学療法剤や抗体による治療は行われません。
16. 固形臓器移植後に高悪性度リンパ腫または白血病を発症した患者。
17. 皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌以外の活動性悪性腫瘍（基礎となる低悪性度リンパ腫、慢性リンパ性白血病/濾胞性リンパ腫（FL）/辺縁帯リンパ腫（MZL））は、形質転換大細胞リンパ腫/リヒター病の患者では許容されます。
18. BTK阻害剤による以前の治療中に重大な出血事象またはグレード3以上の不整脈を経験した患者。
19. -ランダム化後6か月以内の脳卒中または頭蓋内出血の病歴。
20. -ランダム化から6か月以内の心筋梗塞、駆出率<30%のうっ血性心不全、活動性不安定狭心症、ECG上のQT延長（QTcF）>470ミリ秒として定義される重篤な心血管疾患。
21. -臨床的に重大な活動性吸収不良症候群または治験薬の胃腸（GI）吸収に影響を与える可能性のあるその他の状態。
22. ワルファリンまたは別のビタミンK拮抗薬による抗凝固療法を必要とする患者。
23. 無作為化前4週間以内に手術を受けた患者。
24. 無作為化前28日以内に生ワクチンの接種を受けた患者。

25. ピルトブルチニブの賦形剤のいずれかに対して過敏症が知られている患者。

    妊孕性と避妊に関する特別基準

    生殖能力のある女性被験者（初経を迎えた女性、または連続24ヶ月以上閉経していない女性、つまり過去24ヶ月以内に月経があった、または不妊手術[子宮摘出術または両側性手術]を受けていない女性）卵巣摘出術]）スクリーニング時に実施される血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。

    この研究はリスクレベルが高いため、登録中はすべての被験者が受胎プロセス（妊娠または受胎の積極的な試み、精子の提供、体外受精など）に参加しないことに同意する必要があります。 さらに、妊娠につながる可能性のある性行為に参加する場合、被験者はプロトコールの追跡期間中、信頼できる二重バリアの避妊方法を使用することに同意する必要があります。

    許容される避妊には、次の方法のうち 2 つの組み合わせが含まれます。

    • 経口、膣内、または経皮投与される、排卵阻害に関連するホルモン避妊薬を含むエストロゲンとプロゲスチンの組み合わせ

    • 経口、注射、またはインプラントによる排卵阻害を伴うプロゲスチンのみのホルモン避妊薬

    • 子宮内避妊具 (IUD)

    • 子宮内ホルモン放出システム (IUS)

    • 精管切除を受けたパートナー

    • 性的禁欲: 研究治療に関連するリスクの全期間中、異性間性交を控えることと定義される場合にのみ、非常に効果的な方法とみなされます。 性的禁欲の信頼性は、研究期間と患者の通常のライフスタイルに関連して評価されます。

    • 女性の不妊手術

    ・卵管移植（子宮卵管造影検査により確認された場合） このプロトコールへの参加期間中および治験薬の最後の投与後１ヶ月間は、卵子提供が禁止される。

    生殖能力のない被験者（初経前である女性、または非治療誘発性の閉経後少なくとも24ヶ月連続している女性、または子宮摘出術、卵管結紮術、卵管切除術、および/または両側卵巣摘出術を受けている女性、または無精子症を記録している男性） ）は避妊を必要とせずに対象となります。