LV20.19 Células T CAR em combinação com Pirtobrutinibe para neoplasias recidivantes e refratárias de células B

Para facilitar o início rápido de pirtobrutinibe, haverá inclusão/exclusão separada para pirtobrutinibe e células T CAR LV20.19, além da inclusão geral conforme descrito abaixo.

Critérios gerais de inclusão para julgamento:

1. Os pacientes devem ter idade ≥18 anos e <81 anos com linfoma não Hodgkin (NHL) de células B recidivado ou refratário.
2. Diagnóstico de LNH de células B recidivante ou refratário, incluindo linfoma folicular, linfoma de zona marginal (esplênico, nodal, extranodal), linfoma de células do manto, linfoma de Burkitt e DLBCL com subtipos associados (linfoma de células B agressivo, linfoma de células B de alto grau, T linfoma de células B rico em células/histócitos, linfoma primário de células B do mediastino, vírus Epstein-Barr positivo (EBV) + linfoma difuso de grandes células B, linfoma transformado, como zona folicular ou marginal transformada e transformação de Richter).

3. Critérios específicos da doença como segue:

   1. DLBCL e subtipos associados (listados acima)

   eu. Deve ter recebido rituximabe ou outro grupo de anticorpo de diferenciação 20 (CD20) com esquema de quimioterapia baseado em antraciclina combinada e ter UM dos seguintes:

1. Linfoma refratário primário ou recidiva precoce ≤ 6 meses após uma linha de terapia.
2. Para recidiva > 6,00 meses, falha de dois regimes quimioterápicos diferentes apropriados para sua doença e ser inelegível para receber transplante autólogo.

ii. Recidiva pós-transplante autólogo. iii. Recidiva pós-transplante alogênico. 4. Recidiva pós-terapia com células T CAR (máximo de 2 pacientes permitidos com esta designação).

b. Linfoma de Células do Manto

eu. Deve ter recebido Rituximab ou outro anticorpo CD 20 com um regime de quimioterapia apropriado para esta doença (bendamustina ou citarabina, ou tratamento à base de antraciclina) e ter UM dos seguintes:

1. Doença recidivante após duas linhas de quimioterapia citotóxica, incluindo administração de anticorpo anti-CD20.
2. Doença progressiva após ≥inibidor de BTK de segunda linha.
3. Recidiva pós-transplante autólogo.

4. Recidiva pós-transplante alogênico.

   c. Linfoma de Zona Marginal e Linfoma Folicular

   eu. Deve ter recebido Rituximab ou outro anticorpo CD20 com regime de quimioterapia apropriado para a doença e ter UM dos seguintes:

1. Doença recidivante após duas linhas de terapia, incluindo administração de anticorpo anti-CD20.
2. Recidiva pós-transplante autólogo.

3. Recidiva pós-transplante alogênico.

   d. Linfoma de Burkitt

   eu. Deve ter recebido Rituximab ou outro anticorpo CD20 em combinação com regime de quimioterapia baseado em antraciclina e ter UM dos seguintes:

1. Linfoma refratário primário.
2. Recaída em 6 meses.

3. Para recaída > 6 meses, falha de dois regimes quimioterápicos diferentes apropriados para sua doença e inelegibilidade para receber transplante autólogo.

   eu. Recidiva pós-transplante autólogo. ii. Recidiva pós-transplante alogênico.

4. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
5. Teste de gravidez de urina ou soro negativo em mulheres com potencial para engravidar na triagem.
6. Disposição de mulheres com potencial reprodutivo e seus parceiros para observar métodos de controle de natalidade altamente eficazes durante o tratamento e por 1 mês após a última dose se o tratamento do estudo.
7. Pontuação de desempenho de Karnofsky ≥70.
8. Sobrevida esperada > 12 semanas.
9. O paciente demonstrou adesão a terapias anteriores.
10. Capaz de tomar medicamentos orais.
11. Coagulação adequada, definida como tempo de tromboplastina parcial ativado (aPTT) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) e protrombina (PT) ou (razão normalizada internacional (INR) não superior a 1,5 x limite superior do normal (LSN).

12. Os pacientes devem ter os seguintes períodos de washout antes do planejado Ciclo 1 Dia 1 (C1D1). Além disso, eventos adversos (EAs) relacionados ao tratamento anterior devem ter recuperado para Grau ≤ 1, com exceção de alopecia e neuropatia periférica de Grau 2.

    1. Agentes direcionados, agentes em investigação, anticorpos monoclonais terapêuticos ou quimioterapia citotóxica: 5 meias-vidas ou 2 semanas, o que for menor.
    2. tratamento com anticorpo imunoconjugado dentro de 10 semanas antes da randomização.
    3. radiação de campo amplo (≥ 30% da medula óssea ou radioterapia cerebral total) deve ser concluída 14 dias antes da inscrição no estudo.
    4. a radiação paliativa de campo limitado deve ser concluída 7 dias antes da inscrição no estudo.

Critérios de inclusão para INICIAR Ponte de Pirtobrutinibe:

1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1000 sem G-CSF em 7 dias ou G-CSF peguilado em 14 dias, a menos que o paciente tenha envolvimento da medula óssea comprovado por biópsia.
2. Plaquetas≥50.000 sem transfusão em 7 dias, a menos que o paciente tenha envolvimento da medula óssea comprovado por biópsia.
3. Hemoglobina ≥8g/dL (≥80 g/L) [transfusões de sangue são permitidas para atingir esse objetivo].
4. Função hepática adequada, definida como aspartato aminotransferase (AST) e alanina transaminase (ALT) <3 x limite superior do normal (LSN) ou < 5 x LSN com envolvimento hepático documentado; bilirrubina sérica <1,5 x LSN ou <3 x LSN com envolvimento hepático documentado, ou considerada não clinicamente significativa de acordo com o critério clínico dos PIs (p. Gilbert ou hiperbilirrubinemia indireta) ou devido a doença subjacente.

5. Função renal adequada, definida como depuração de creatinina≥50 ml/min.

   1. Nenhuma hidratação IV dentro de 24 horas após a elegibilidade.
   2. Sem insuficiência renal dependente de diálise.

Critérios de inclusão para Manutenção com Pirtobrutinibe (parte B)

1. Recuperação da contagem de neutrófilos após infusão de células CAR T com ANC ≥1000/dL sem G-CSF nos últimos 7 dias.
2. Recuperação da contagem de plaquetas após infusão de células CAR T com contagem de plaquetas ≥50.000/dL.
3. Função hepática adequada, definida como retorno ao valor basal ou AST e ALT <3 x limite superior do normal (LSN); bilirrubina sérica e fosfatase alcalina <3 x LSN, ou considerados não clinicamente significativos de acordo com o critério do PI clínico (por exemplo, Gilbert ou hiperbilirrubinemia indireta) ou considerados devidos a uma doença subjacente.
4. Função renal adequada, definida como depuração de creatinina≥40 ml/min.
5. Evidência de resposta ou doença estável (resposta completa/resposta parcial/doença estável) no dia 28 após a terapia com células CAR T.

Critérios de inclusão para aférese e células T CAR LV20.19:

1. A doença mensurável ativa deve ser documentada dentro de 4 semanas após o início da linfodepleção definida como lesões nodais maiores que 15 mm no eixo longo ou lesões extranodais >10 mm no eixo longo e curto OU envolvimento da medula óssea comprovado por biópsia para LNH de células B.
2. Agrupamento absoluto de diferenciação (CD) 3 contagem≥50 mm^3.
3. RM cerebral e punção lombar com análise do líquido cefalorraquidiano (LCR) por citologia e citometria de fluxo sem evidência de envolvimento do sistema nervoso central (SNC) APENAS em pacientes com histórico de envolvimento do SNC ou suspeita clínica no momento da inscrição.
4. Função cardíaca adequada conforme indicado pela classificação I ou II da New York Heart Association (NYHA) E fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥45% (por ecocardiograma (ECO) ou MUGA) e função pulmonar adequada conforme indicado pela saturação de oxigênio em ar ambiente ≥92% .
5. Sem contra-indicação para acesso à linha central.
6. ANC≥1000 sem G-CSF peguilado em 14 dias, a menos que o paciente tenha envolvimento da medula óssea comprovado por biópsia.
7. Plaquetas≥50.000 sem transfusão em 72 horas, a menos que o paciente tenha envolvimento da medula óssea comprovado por biópsia.
8. Função hepática adequada, definida como AST e ALT <3 x limite superior da normalidade (LSN); bilirrubina sérica e fosfatase alcalina <3 x LSN, ou considerados não clinicamente significativos de acordo com o critério clínico dos IPs (por exemplo, Gilbert ou hiperbilirrubinemia indireta) ou devido a doença subjacente.
9. Função renal adequada, definida como depuração de creatinina≥50 ml/min. a. Nenhuma hidratação IV dentro de 24 horas após a elegibilidade. b. Sem insuficiência renal dependente de diálise.

Critério de exclusão:

Um indivíduo em potencial que atenda a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não é elegível para participar do estudo.

1. Beta-gonadotrofina coriônica humana (HCG) positiva em mulheres com potencial para engravidar ou planejam engravidar durante o estudo ou dentro de 1 mês da última dose do tratamento do estudo e mulheres que estão amamentando ou planejam amamentar durante o estudo ou dentro 1 semana da última dose do tratamento do estudo.

2. Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) com base nos critérios abaixo:

   1. HBV: Pacientes com antígeno de superfície positivo para hepatite B (HBsAg) são excluídos. Pacientes com anticorpo nuclear de hepatite B positivo (anti-HBc) e HBsAg negativo requerem avaliação de reação em cadeia da polimerase (PCR) para hepatite B antes da randomização. Serão excluídos os pacientes positivos para PCR para hepatite B.
   2. Vírus da hepatite C (HCV): anticorpo positivo para hepatite C. Se o resultado do anticorpo para hepatite C for positivo, o paciente precisará ter um resultado negativo para o ácido ribonucléico (RNA) da hepatite C antes da randomização. Os pacientes que são positivos para RNA de hepatite C serão excluídos.
3. Infecção ativa conhecida por citomegalovírus (CMV) (status desconhecido ou negativo são elegíveis).
4. História de doença autoimune significativa OU fenômeno autoimune ativo e descontrolado que requer terapia com esteroides definida como >20 mg de prednisona ou equivalente diariamente.
5. Presença de toxicidades não hematológicas de grau ≥ 3 conforme CTCAE versão 5.0 de qualquer tratamento anterior, a menos que seja considerado devido a uma doença subjacente.
6. Uso concomitante de agentes terapêuticos em investigação ou inscrição em outro ensaio clínico terapêutico em qualquer instituição. Mínimo de 14 dias ou 5 meias-vidas do fármaco (o que for mais curto) antes da aférese.
7. Recusa em participar do protocolo de acompanhamento de longo prazo.

8. Pacientes com envolvimento ativo do SNC por malignidade na RM ou por punção lombar.

   1. Os pacientes com doença do SNC anterior que foram efetivamente tratados serão elegíveis, desde que o tratamento tenha sido > 4 semanas antes da inscrição e uma remissão documentada dentro de 8 semanas após a infusão planejada de células CAR-T por análise de ressonância magnética cerebral e LCR.
9. Receptores anteriores de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (AHCT) são excluídos se estiverem <100 dias após o transplante, tiverem evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) ativa de qualquer grau ou estiverem atualmente em imunossupressão.
10. Terapia alogênica anterior com células CAR T <100 dias a partir do tratamento anterior com células CAR T.

11. Receptores anteriores de terapia com células CAR-T autólogas direcionadas para o grupo de diferenciação 19 (CD19) ou CD20 são excluídos se estiverem <100 dias após o tratamento anterior com células CAR-T (não inclui reinscrição) ou tiverem > 5% residual CAR-T circulante medido por citometria de fluxo usando um reagente de detecção de CAR CD19 (Miltenyi Biotec).

    a. Pacientes com tratamento CAR-T anterior contra CD19 ou CD20 devem repetir a biópsia após a terapia com células CAR-T, confirmando um mínimo de 5% de positividade para CD19 ou CD20 por imuno-histoquímica ou citometria de fluxo.

12. Tratamento com anticorpo anti-CD20 dentro de 4 semanas após a infusão celular.
13. Tratamento com anticorpo anti-CD19 dentro de 4 semanas após a infusão celular.
14. Tratamento quimioterápico citotóxico dentro de 14 dias ou tratamento com esteróides (exceto esteróides de dose de reposição) dentro de 7 dias antes da coleta por aférese para células CAR-T.
15. Nenhum outro agente quimioterapêutico oral ou tratamento dirigido por anticorpos após o início do pirtobrutinibe além de esteroides ou radiação em um único local de forma paliativa.
16. Pacientes após transplante de órgãos sólidos que desenvolvem linfomas ou leucemias de alto grau.
17. Malignidade ativa concomitante diferente de carcinomas de células basais ou escamosas da pele (linfoma de baixo grau subjacente leucemia linfocítica crônica/linfoma folicular (FL)/linfoma de zona marginal (MZL) é permitido em pacientes com linfoma de grandes células transformado/doença de Richter.
18. Pacientes que apresentaram um evento hemorrágico importante ou arritmia de grau ≥ 3 em tratamento anterior com um inibidor de BTK.
19. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses após a randomização.
20. Doença cardiovascular significativa definida como infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a randomização, insuficiência cardíaca congestiva com fração de ejeção <30%, angina instável ativa, prolongamento do intervalo QT (QTcF)>470 ms no ECG.
21. Síndrome de má absorção ativa clinicamente significativa ou outra condição que possa afetar a absorção gastrointestinal (GI) do medicamento em estudo.
22. Pacientes que necessitam de anticoagulação terapêutica com varfarina ou outro antagonista da vitamina K.
23. Pacientes que fizeram cirurgia dentro de 4 semanas antes da randomização.
24. Pacientes que receberam vacinação com vacina viva dentro de 28 dias antes da randomização.

25. Doentes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de pirtobrutinib.

    Critérios especiais relativos à fertilidade e contracepção

    Indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo (mulheres que atingiram a menarca ou mulheres que não estiveram na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos, ou seja, que tiveram menstruação nos 24 meses anteriores ou que não foram submetidas a um procedimento de esterilização [histerectomia ou bilateral ooforectomia]) deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo realizado na triagem.

    Devido ao alto nível de risco deste estudo, enquanto inscritos, todos os indivíduos devem concordar em não participar de um processo de concepção (por exemplo, tentativa ativa de engravidar ou engravidar, doação de esperma, fertilização in vitro). Além disso, se estiver participando de atividade sexual que possa levar à gravidez, o sujeito do estudo deve concordar em usar métodos contraceptivos confiáveis ​​e de dupla barreira durante o período de acompanhamento do protocolo.

    O controle de natalidade aceitável inclui uma combinação de dois dos seguintes métodos:

    • Contracepção hormonal combinada de estrogênio e progestina associada à inibição da ovulação administrada por via oral, intravaginal ou transdérmica

    • Contracepção hormonal apenas com progestógeno associada à inibição da ovulação administrada por via oral, por injeção ou por implante

    • Dispositivo intra-uterino (DIU)

    • Sistema de liberação de hormônio intrauterino (SIU)

    • Parceiro vasectomizado

    • Abstinência sexual: considerado um método altamente eficaz somente se definido como a abstinência de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado ao tratamento do estudo. A confiabilidade da abstinência sexual será avaliada em relação à duração do estudo e aos estilos de vida habituais do paciente.

    • Esterilização feminina

    • Implantes de trompa de Falópio (se confirmado por histerossalpingografia) A doação de oócitos é proibida durante a duração da participação neste protocolo e por 1 mês após a última dose do medicamento do estudo.

    Indivíduos sem potencial reprodutivo (mulheres pré-menarcas ou pós-menopáusicas há pelo menos 24 meses consecutivos induzidas por terapia ou submetidas a laqueadura tubária por histerectomia, salpingectomia e/ou ooforectomia bilateral ou homens com azoospermia documentada ) são elegíveis sem exigir o uso de métodos contraceptivos.