LV20.19 Células T con CAR en combinación con pirtobrutinib para neoplasias malignas de células B refractarias y en recaída

Para facilitar el inicio rápido de pirtobrutinib, habrá inclusión/exclusión por separado para pirtobrutinib y linfocitos T CAR LV20.19 además de la inclusión general como se describe a continuación.

Criterios generales de inclusión para el ensayo:

1. Los pacientes deben tener ≥18 años y <81 años con linfoma no Hodgkin (LNH) de células B en recaída o refractario.
2. Diagnóstico de LNH de células B en recaída o refractario, incluido el linfoma folicular, el linfoma de la zona marginal (esplénico, ganglionar, extraganglionar), el linfoma de células del manto, el linfoma de Burkitt y el LDCBG con subtipos asociados (linfoma de células B agresivo, linfoma de células B de alto grado, linfoma de células B linfoma de células B ricas en histocitos/células B, linfoma de células B mediastínicas primarias, linfoma difuso de células B grandes positivo para el virus de Epstein-Barr (EBV)+, linfoma transformado como folicular transformado o zona marginal y transformación de Richter).

3. Criterios específicos de la enfermedad de la siguiente manera:

   1. DLBCL y subtipos asociados (enumerados anteriormente)

   i. Debe haber recibido Rituximab u otro grupo de anticuerpos de diferenciación 20 (CD20) con un régimen de quimioterapia basado en una combinación de antraciclinas y tener UNO de los siguientes:

1. Linfoma refractario primario o recaída temprana ≤6 meses después de una línea de terapia.
2. Para recaída >6.00 meses, falla de dos regímenes de quimioterapia diferentes apropiados para su enfermedad y no ser elegible para recibir trasplante autólogo.

ii. Recaída post-trasplante autólogo. iii. Recaída postrasplante alogénico. IV. Recaída posterior a la terapia de células T con CAR (máximo de 2 pacientes permitidos con esta designación).

b. Linfoma de células del manto

i. Debe haber recibido Rituximab u otro anticuerpo CD 20 con un régimen de quimioterapia apropiado para esta enfermedad (bendamustina o citarabina, o tratamiento basado en antraciclina) y tener UNO de los siguientes:

1. Enfermedad recidivante después de dos líneas de quimioterapia citotóxica, incluida la administración de anticuerpos anti-CD20.
2. Enfermedad progresiva después de ≥inhibidor de BTK de segunda línea.
3. Recaída post-trasplante autólogo.

4. Recaída postrasplante alogénico.

   C. Linfoma de zona marginal y linfoma folicular

   i. Debe haber recibido Rituximab u otro anticuerpo CD20 con un régimen de quimioterapia apropiado para la enfermedad y tener UNO de los siguientes:

1. Enfermedad recidivante después de dos líneas de tratamiento, incluida la administración de anticuerpos anti-CD20.
2. Recaída post-trasplante autólogo.

3. Recaída postrasplante alogénico.

   d. Linfoma de Burkitt

   i. Debe haber recibido Rituximab u otro anticuerpo CD20 en combinación con un régimen de quimioterapia basado en antraciclinas y tener UNO de los siguientes:

1. Linfoma refractario primario.
2. Recaída a los 6 meses.

3. Para recaída > 6 meses, fracaso de dos regímenes de quimioterapia diferentes apropiados para su enfermedad y no ser elegible para recibir trasplante autólogo.

   i. Recaída post-trasplante autólogo. ii. Recaída postrasplante alogénico.

4. Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito.
5. Prueba de embarazo en orina o suero negativa en mujeres en edad fértil en la selección.
6. Voluntad de las mujeres con potencial reproductivo y sus parejas de observar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la duración del tratamiento y durante 1 mes después de la última dosis si el tratamiento del estudio.
7. Puntuación de rendimiento de Karnofsky ≥70.
8. Supervivencia esperada > 12 semanas.
9. El paciente ha demostrado cumplimiento con terapias previas.
10. Capaz de tomar medicamentos orales.
11. Coagulación adecuada, definida como tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) y protrombina (PT) o (índice internacional normalizado (INR) no mayor a 1,5 x límite superior de la normalidad (ULN).

12. Los pacientes deben tener los siguientes períodos de lavado antes del día 1 del ciclo 1 planificado (C1D1). Además, los eventos adversos (AA) relacionados con el tratamiento previo deben haberse recuperado a Grado ≤ 1 con la excepción de alopecia y neuropatía periférica de Grado 2.

    1. Agentes dirigidos, agentes en investigación, anticuerpos monoclonales terapéuticos o quimioterapia citotóxica: 5 vidas medias o 2 semanas, lo que sea más corto.
    2. tratamiento con anticuerpos inmunoconjugados dentro de las 10 semanas anteriores a la aleatorización.
    3. la radiación de campo amplio (≥ 30 % de la médula ósea o la radioterapia de todo el cerebro) debe completarse 14 días antes de la inscripción en el estudio.
    4. la radiación paliativa de campo limitado debe completarse 7 días antes de la inscripción en el estudio.

Criterios de inclusión para COMENZAR el puente con pirtobrutinib:

1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1000 sin G-CSF dentro de los 7 días o G-CSF pegilado dentro de los 14 días a menos que el paciente tenga compromiso de la médula ósea comprobado por biopsia.
2. Plaquetas ≥50,000 sin transfusión dentro de los 7 días a menos que el paciente tenga compromiso de la médula ósea comprobado por biopsia.
3. Hemoglobina ≥8g/dL (≥80 g/L) [las transfusiones de sangre están permitidas para alcanzar este objetivo].
4. Función hepática adecuada, definida como aspartato aminotransferasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) <3 veces el límite superior de lo normal (LSN) o <5 veces el LSN con compromiso hepático documentado; bilirrubina sérica <1,5 x ULN o <3 x ULN con afectación hepática documentada, o considerada no clínicamente significativa según el criterio clínico de IP (p. de Gilbert o hiperbilirrubinemia indirecta) o se cree que se debe a una enfermedad subyacente.

5. Función renal adecuada, definida como aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min.

   1. Sin hidratación IV dentro de las 24 horas de elegibilidad.
   2. Sin insuficiencia renal dependiente de diálisis.

Criterios de inclusión para Pirtobrutinib Mantenimiento (parte B)

1. Recuperación del recuento de neutrófilos después de la infusión de células T con CAR con ANC ≥1000/dL sin G-CSF en los últimos 7 días.
2. Recuperación del recuento de plaquetas después de la infusión de células T con CAR con un recuento de plaquetas ≥50 000/dl.
3. Función hepática adecuada, definida como regreso a la línea de base o AST y ALT <3 veces el límite superior normal (ULN); bilirrubina sérica y fosfatasa alcalina <3 x LSN, o no se considera clínicamente significativo según el criterio del IP clínico (p. ej., hiperbilirrubinemia indirecta o de Gilbert) o se considera que se debe a una enfermedad subyacente.
4. Función renal adecuada, definida como aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min.
5. Evidencia de respuesta o enfermedad estable (respuesta completa/respuesta parcial/enfermedad estable) el día 28 después de la terapia con células T con CAR.

Criterios de inclusión para aféresis y células T CAR LV20.19:

1. La enfermedad medible activa debe documentarse dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del agotamiento linfoide definido como lesiones ganglionares mayores de 15 mm en el eje largo o lesiones extraganglionares >10 mm en el eje largo y corto O afectación de la médula ósea demostrada por biopsia para LNH de células B.
2. Clúster absoluto de diferenciación (CD) 3 recuentos ≥50 mm^3.
3. Resonancia magnética cerebral y punción lumbar con análisis de líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante citología y citometría de flujo sin evidencia de compromiso del sistema nervioso central (SNC) SOLAMENTE en pacientes con antecedentes de compromiso del SNC o sospecha clínica en el momento de la inscripción.
4. Función cardíaca adecuada según lo indicado por la clasificación I o II de la New York Heart Association (NYHA) Y fracción de eyección del ventrículo izquierdo de ≥45 % (por ecocardiograma (ECHO) o MUGA) y función pulmonar adecuada según lo indicado por una saturación de oxígeno en el aire ambiente de ≥92 % .
5. Sin contraindicaciones para el acceso a la vía central.
6. ANC≥1000 sin G-CSF pegilado dentro de los 14 días, a menos que el paciente tenga compromiso de la médula ósea comprobado por biopsia.
7. Plaquetas ≥50,000 sin transfusión dentro de las 72 horas a menos que el paciente tenga compromiso de la médula ósea comprobado por biopsia.
8. Función hepática adecuada, definida como AST y ALT <3 veces el límite superior normal (LSN); bilirrubina sérica y fosfatasa alcalina <3 x LSN, o consideradas no clínicamente significativas según el criterio clínico de IP (p. de Gilbert o hiperbilirrubinemia indirecta) o se cree que se debe a una enfermedad subyacente.
9. Función renal adecuada, definida como aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min. a. Sin hidratación IV dentro de las 24 horas de elegibilidad. b. Sin insuficiencia renal dependiente de diálisis.

Criterio de exclusión:

Un sujeto potencial que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no es elegible para participar en el estudio.

1. Gonadotropina coriónica humana (HCG) beta positiva en mujeres en edad fértil o que planean quedar embarazadas durante el estudio o dentro de 1 mes de la última dosis del tratamiento del estudio y mujeres que actualmente están amamantando o planean amamantar durante el estudio o dentro de 1 semana de la última dosis del tratamiento del estudio.

2. Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) según los siguientes criterios:

   1. VHB: Se excluyen los pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo. Los pacientes con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positivos (anti-HBc) y HBsAg negativos requieren una evaluación de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de la hepatitis B antes de la aleatorización. Se excluirán los pacientes con PCR positiva para hepatitis B.
   2. Virus de la hepatitis C (VHC): anticuerpo de hepatitis C positivo. Si el resultado de anticuerpos contra la hepatitis C es positivo, el paciente deberá tener un resultado negativo para el ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C antes de la aleatorización. Se excluirán los pacientes con ARN positivo para hepatitis C.
3. Infección activa conocida por citomegalovirus (CMV) (El estado desconocido o negativo es elegible).
4. Antecedentes de enfermedad autoinmune significativa O fenómeno autoinmune activo no controlado que requiere terapia con esteroides definida como >20 mg de prednisona o equivalente al día.
5. Presencia de toxicidades no hematológicas de ≥ grado 3 según CTCAE versión 5.0 de cualquier tratamiento previo a menos que se considere que se debe a una enfermedad subyacente.
6. Uso simultáneo de agentes terapéuticos en investigación o inscripción en otro ensayo clínico terapéutico en cualquier institución. Mínimo de 14 días o 5 semividas del fármaco (lo que sea más corto) de lavado antes de la aféresis.
7. Negativa a participar en el protocolo de seguimiento a largo plazo.

8. Pacientes con afectación activa del SNC por malignidad en RM o por punción lumbar.

   1. Los pacientes con enfermedad previa del SNC que hayan sido tratados de manera efectiva serán elegibles siempre que el tratamiento haya sido > 4 semanas antes de la inscripción y una remisión documentada dentro de las 8 semanas de la infusión planificada de células CAR-T mediante análisis de MRI cerebral y LCR.
9. Los receptores anteriores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (AHCT, por sus siglas en inglés) están excluidos si tienen menos de 100 días después del trasplante, tienen evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés) de cualquier grado o si actualmente reciben inmunosupresión.
10. Terapia alogénica previa con células T con CAR <100 días desde el tratamiento previo con células T con CAR.

11. Los receptores anteriores de terapia con células CAR-T autólogas dirigidas al grupo de diferenciación 19 (CD19) o CD20 se excluyen si tienen menos de 100 días después del tratamiento previo con células CAR-T (no incluye reinscripción) o tienen > 5 % residual CAR-T circulante medido por citometría de flujo utilizando un reactivo de detección de CAR CD19 (Miltenyi Biotec).

    a. Los pacientes con tratamiento previo con CAR-T contra CD19 o CD20 deben repetir la biopsia posterior a la terapia con células CAR-T que confirme un mínimo de 5 % de positividad para CD19 o CD20 mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo.

12. Tratamiento con anticuerpos anti-CD20 dentro de las 4 semanas posteriores a la infusión de células.
13. Tratamiento con anticuerpos anti-CD19 dentro de las 4 semanas posteriores a la infusión de células.
14. Tratamiento de quimioterapia citotóxica dentro de los 14 días o tratamiento con esteroides (que no sean esteroides de dosis de reemplazo) dentro de los 7 días anteriores a la recolección de células CAR-T por aféresis.
15. Ningún otro agente quimioterapéutico oral o tratamiento dirigido por anticuerpos después de comenzar con pirtobrutinib que no sean esteroides o radiación en un solo sitio de manera paliativa.
16. Pacientes post trasplante de órgano sólido que desarrollan linfomas o leucemias de alto grado.
17. La malignidad activa concurrente distinta de los carcinomas de células basales o de células escamosas de la piel (linfoma de bajo grado subyacente, leucemia linfocítica crónica/linfoma folicular (FL)/linfoma de la zona marginal (MZL) está permitida en pacientes con linfoma de células grandes transformado/enfermedad de Richter.
18. Pacientes que experimentaron un evento hemorrágico importante o arritmia de grado ≥ 3 en el tratamiento previo con un inhibidor de BTK.
19. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses posteriores a la aleatorización.
20. Enfermedad cardiovascular significativa definida como infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la aleatorización, insuficiencia cardíaca congestiva con fracción de eyección <30 %, angina inestable activa, prolongación del intervalo QT (QTcF)> 470 mseg en el ECG.
21. Síndrome de malabsorción activa clínicamente significativo u otra afección que probablemente afecte la absorción gastrointestinal (GI) del fármaco del estudio.
22. Pacientes que requieran anticoagulación terapéutica con warfarina u otro antagonista de la vitamina K.
23. Pacientes que se sometieron a cirugía dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
24. Pacientes que hayan recibido vacunación con vacuna viva dentro de los 28 días previos a la aleatorización.

25. Pacientes con hipersensibilidad conocida a alguno de los excipientes de pirtobrutinib.

    Criterios especiales sobre fertilidad y anticoncepción

    Mujeres con potencial reproductivo (mujeres que han llegado a la menarquia o mujeres que no han sido posmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos, es decir, que han tenido menstruaciones en los 24 meses anteriores, o que no se han sometido a un procedimiento de esterilización [histerectomía o bilateral ooforectomía]) debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa realizada en la selección.

    Debido al alto nivel de riesgo de este estudio, mientras estén inscritos, todos los sujetos deben aceptar no participar en un proceso de concepción (p. ej., intento activo de quedar embarazada o de fecundar, donación de esperma, fertilización in vitro). Además, si participa en una actividad sexual que podría conducir a un embarazo, el sujeto del estudio debe aceptar usar métodos anticonceptivos confiables y de doble barrera durante el período de seguimiento del protocolo.

    El control de la natalidad aceptable incluye una combinación de dos de los siguientes métodos:

    • Anticoncepción hormonal que contiene estrógeno y progestágeno combinado asociado con la inhibición de la ovulación administrada por vía oral, intravaginal o transdérmica

    • Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación administrada por vía oral, por inyección o por implante

    • Dispositivo intrauterino (DIU)

    • Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)

    • Pareja vasectomizada

    • Abstinencia sexual: se considera un método altamente eficaz sólo si se define como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo un período de riesgo asociado al tratamiento del estudio. La fiabilidad de la abstinencia sexual se evaluará en relación con la duración del estudio y con los estilos de vida habituales del paciente.

    • Esterilización femenina

    • Implantes de trompas de Falopio (si se confirma mediante histerosalpingografía) La donación de ovocitos está prohibida durante la participación en este protocolo y durante 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio.

    Sujetos que no tienen potencial reproductivo (mujeres que están en la premenarquia o han sido posmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos que no son inducidas por la terapia o se han sometido a histerectomía, ligadura de trompas, salpingectomía y/u ovariectomía bilateral o hombres que tienen azoospermia documentada ) son elegibles sin requerir el uso de anticonceptivos.