P53 変異小児がんの治療における三酸化ヒ素と化学療法の併用

腫瘍抑制因子 p53 の生殖系列変異は、多くの場合若年または中年で複数の種類の癌を発症することを特徴とする遺伝性疾患であるリー・フラウメニ症候群 (LFS) を引き起こす可能性があります。 LFS 患者は生涯で最大 80 ～ 90% のがんリスクに直面しており、その約半数が 30 歳までにがんを発症します。 がん関連の罹患率と死亡率のリスクが大幅に増加しているにもかかわらず、LFS 家族の臨床管理は主に、年に一度の全身 MRI などのがん検診と、DNA 損傷物質や放射線への曝露を避けるなどの予防措置です。 LFS患者に対する治療の選択肢は依然として限られています。 一般的な LFS 治療計画には、DNA に損傷を与える化学療法や放射線療法が含まれており、これらは多くの場合、LFS 患者にその後の原発腫瘍を引き起こします。 TP53 はハプロ不全ゲノムガーディアンとして機能するため、二次原発腫瘍に対する感受性が予想されます。 DNA損傷を引き起こすことなく変異型p53の腫瘍抑制機能を回復させる変異型p53レスキュー薬は魅力的な代替品であるが、現在までそのような薬剤は臨床使用が承認されていない。 残念ながら、LFS 特異的治療薬の開発は、おそらく LFS の有病率が低い（世界中で 5,000 人に 1 人から 20,000 人に 1 人が発生しており、LFS 治療の臨床試験が不足していることからも明らかです）ため、製薬業界からの注目は限定的です。 。

生殖細胞系列 p53 変異を有するがんとは異なり、体細胞 p53 変異を有するがんは、研究室や診療所で広く研究されています。 体細胞性 p53 変異は、年間最大 1,000 万件の新たながん発生で検出される可能性があり、p53 レスキュー小分子は腫瘍学において最も望ましい標的薬の 1 つとなっています。 多くの標準治療は、完全な治療効果を達成するために機能的な野生型 p53 に（部分的に）依存しており、これは再発/難治性がん患者で頻繁に観察される高い p53 変異有病率によって裏付けられています。 したがって、変異体p53のレスキューは、p53変異体患者をさまざまな標準治療に対して（再）感作させる可能性がある。 2023年までに、体細胞性p53変異を持つ2000人以上のがん患者を対象とした、変異体p53レスキュー小分子に関する約25件の臨床試験がClinicalTrials.govに登録される。

現在までに、20 種類を超えるジェネリック変異型 p53 レスキュー化合物が報告されており、ATO、APR-246、PAT、COTI-2、PEITC、および Kevetrin を含む 6 種類が臨床試験に入っています。 ATOは、埋もれたABPポケットの空間的に閉じた3つのシステインに同時に結合することでp53構造を安定化し、その結果、構造的変異体の温度感受性（TS）サブタイプを優先して、驚くほど強力に安定化し[16]、390の構造的p53構造変異体を救出する。 。 APR-246は、p53の5つの露出システインすべてに個別に結合しますが、単一の露出システインの結合を通じてp53構造を安定化する背後にある理論的根拠は、現在でも説明できないままです。 PATは、ABPポケットも標的とするため、ATOと同様のレスキュー機構を共有していますが、ATOと比較してp53の安定化が弱いため、65個の最も強いTS p53変異体のみをレスキューします。 COTI-2、PEITC、およびケベトリンの構造的救済メカニズムは現在不明です。 ATO と PAT は、そのメカニズムと実験的検証に基づいて、ATO/PAT で回復可能な p53 構造変異を回復するために使用されていますが、我々の知る限りでは、APR-246、COTI-2、PEITC、およびケベトリンは、すべての p53 を回復するためにテストされています。研究室や臨床現場での突然変異。 しかし、p53 不活化機構の多様性と p53 変異体に対する機能的影響を考慮すると、すべての p53 変異体に対して野生型の機能を回復できる万能の化合物は存在しないはずです。 したがって、臨床試験における p53 レスキュー治療は、p53 変異を区別し、理想的には患者の治療前に対象となる変異に対するレスキュー効果を実験的にテストすることが推奨されています。

この臨床試験では、生殖細胞系列または体細胞性 p53 変異を有するがん患者の治療における ATO の安全性と有効性を評価することを目的としています。 まず、患者で検出された p53 変異の回復における ATO の有効性を評価するために、研究室で実験を行います。 次に、ATO が p53 変異の救済に有効である場合、この変異を有する患者 (標準治療で失敗した後) は、ATO と標準治療の併用治療を使用する臨床試験に登録されます。