Trójtlenek arsenu w połączeniu z chemioterapią w leczeniu raka u dzieci z mutacją p53

Mutacja linii zarodkowej supresora nowotworu p53 może skutkować zespołem Li-Fraumeni (LFS), chorobą dziedziczną charakteryzującą się rozwojem wielu typów nowotworów, często w młodym lub średnim wieku. Ryzyko zachorowania na nowotwór u osób z LFS w ciągu całego życia wynosi do 80–90%, przy czym u około połowy z nich nowotwór zachoruje przed 30. rokiem życia. Pomimo znacznie zwiększonego ryzyka zachorowalności i śmiertelności związanej z nowotworem, postępowanie kliniczne w przypadku rodzin z LFS obejmuje głównie badania przesiewowe w kierunku nowotworu, takie jak coroczne badanie MRI całego ciała, oraz środki zapobiegawcze, takie jak unikanie narażenia na czynniki uszkadzające DNA i promieniowanie. Możliwości leczenia pacjentów z LFS pozostają ograniczone. Typowe schematy leczenia LFS obejmują chemioterapię i radioterapię uszkadzającą DNA, które często prowadzą do kolejnych nowotworów pierwotnych u pacjentów z LFS. Oczekuje się podatności na drugie nowotwory pierwotne, ponieważ TP53 działa jako haploinsuficient opiekun genomu. Leki ratunkowe z mutacją p53, które przywracają zmutowanemu p53 funkcję supresorową nowotworu bez powodowania uszkodzeń DNA, stanowią atrakcyjną alternatywę, jednak dotychczas żaden taki lek nie został zatwierdzony do stosowania klinicznego. Niestety, rozwój leków specyficznych dla LFS spotkał się z ograniczonym zainteresowaniem przemysłu farmaceutycznego, prawdopodobnie ze względu na niską częstość występowania LFS (występującą u 1 na 5 000 do 1 na 20 000 osób na całym świecie, o czym świadczy brak badań klinicznych dotyczących leczenia LFS .

W odróżnieniu od nowotworów niosących mutację p53 linii zarodkowej, nowotwory niosące somatyczną mutację p53 są szeroko badane w laboratoriach i klinikach. Somatyczne mutacje p53 można wykryć w aż 10 milionach nowych przypadków raka rocznie, co sprawia, że ​​mała cząsteczka p53 Rescue jest jednym z najbardziej pożądanych leków celowanych w onkologii. Wiele standardowych terapii (częściowo) opiera się na funkcjonalnym p53 typu dzikiego, aby osiągnąć pełną skuteczność leczenia, co potwierdza często obserwowana wyższa częstość występowania mutacji p53 u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie nowotworem. Zatem uratowanie zmutowanego p53 może (ponownie) uwrażliwić pacjentów z mutacją p53 na różne standardowe terapie. Do 2023 r. na stronie ClinicalTrials.gov zarejestrowanych zostanie około 25 badań klinicznych dotyczących ratowania małych cząsteczek zmutowanego p53, z udziałem ponad 2000 pacjentów chorych na raka z somatyczną mutacją p53.

Do chwili obecnej zgłoszono ponad dwadzieścia generycznych związków ratunkowych zmutowanych p53, z czego sześć zostało wprowadzonych do badań klinicznych, w tym ATO, APR-246, PAT, COTI-2, PEITC i Kevetrin. ATO stabilizuje strukturę p53 poprzez jednoczesne wiązanie się z trzema przestrzennie zamkniętymi cysteinami zakopanej kieszeni ABP, w ten sposób uderzająco silnie stabilizując [16] i ratując 390 strukturalnych mutantów p53, z preferencją dla wrażliwego na temperaturę podtypu strukturalnych mutantów p53 . APR-246 wiąże się indywidualnie ze wszystkimi pięcioma odsłoniętymi cysteinami p53, a uzasadnienie stabilizacji struktury p53 poprzez wiązanie pojedynczej odsłoniętej cysteiny pozostaje do chwili obecnej niewytłumaczalne. PAT ma podobny mechanizm ratunkowy jak ATO, ponieważ celuje również w kieszeń ABP, ale ratuje tylko 65 najsilniejszych mutantów p53 TS ze względu na słabszą stabilizację p53 w porównaniu z ATO. Strukturalne mechanizmy ratunkowe COTI-2, PEITC i Kevetrin są obecnie nieznane. Chociaż ATO i PAT są wykorzystywane do ratowania strukturalnych mutacji p53 możliwych do uratowania przez ATO/PAT w oparciu o ich mechanizmy i walidacje eksperymentalne, zgodnie z naszą wiedzą APR-246, COTI-2, PEITC i Kevetrin są testowane pod kątem ratowania wszystkich białek p53 mutacje w warunkach laboratoryjnych i klinicznych. Jednakże, biorąc pod uwagę różnorodność mechanizmów inaktywacji p53 i konsekwencje funkcjonalne wywierane na mutanty p53, nie powinien istnieć uniwersalny związek, który może przywrócić funkcję typu dzikiego wszystkim mutantom p53. Dlatego sugeruje się, że leczenie ratunkowe p53 w badaniach klinicznych ma na celu różnicowanie mutacji p53 i, w idealnym przypadku, eksperymentalne testowanie skuteczności ratowania zainteresowanych mutacji przed leczeniem pacjenta.

W tym badaniu klinicznym naszym celem jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności ATO w leczeniu pacjentów chorych na raka z mutacjami p53 w linii zarodkowej lub somatycznej. Najpierw przeprowadzimy eksperymenty laboratoryjne, aby ocenić skuteczność ATO w ratowaniu mutacji p53 wykrytych u pacjentów. Następnie, jeśli ATO okaże się skuteczne w uratowaniu mutacji p53, pacjent będący nosicielem tej mutacji (po niepowodzeniach w standardowych terapiach) zostanie włączony do badań klinicznych z zastosowaniem leczenia skojarzonego ATO i leczenia standardowego.