赤外線視線追跡と認知テストを使用した多発性硬化症患者の眼球運動障害と認知障害の研究 (VisuMS)

概要で前述したように、この臨床研究は、多発性硬化症 (MS) における認知障害と眼球運動の問題との関係を調査することを目的としています。

認知検査

認知障害は、MS患者によく見られる症状です。 最も影響を受ける認知領域は情報処理速度と視覚記憶ですが、注意、実行機能、作業記憶、視空間処理、言語記憶の領域も影響を受ける可能性があります。 MS 分野では、認知障害 (CI) のさまざまな有効なスクリーニングおよび評価ツールが説明され、使用されています。 この臨床研究では、MS のための簡易国際認知機能評価 (BICAMS) およびペース調整聴覚連続追加テスト (PASAT) のテストが使用されます。 BICAMS は、情報処理速度を評価することを目的とした短いテストである記号数字モダリティ テスト (SDMT) と、言語記憶 (カリフォルニア言語学習テスト - 第 2 版 (CLVT-II)) および空間記憶 (ブリーフ) のテストを組み合わせたもので構成されています。視空間記憶テスト - 改訂版 (BVMT-R))。

SDMT は、MS の臨床現場での認知の迅速な評価ツールとして最も優れていると考えられている認知スクリーニング検査です。 研究により、検査スコアと病変負荷や心室容積などの脳 MRI パラメーターとの間に相関関係があることが示されています。 SDMT は短時間 (5 分) で、インストラクターの特別な専門知識を必要としないため、簡単にアクセスできます。 このテストでは、参加者には、1 ～ 9 の数字と 9 つの記号を組み合わせた視覚的なキーが上部にあるシートが提示されます。 以下に、シンボルのみを含む行があります。 参加者は、対応する数字を口頭で報告し、90 秒以内にできるだけ多くのシンボルを解読する必要があります。 参加者は、解読している行を両手の指でたどることができ、筆記の障害（または速度の低下）による干渉を最小限に抑えるために、答えを声に出して言うことができます。 SDMT を認知障害のセンチネル テストとして評価する場合、感度 0.91、特異度 0.60 の最適化されたカットオフ スコア 40 が提案されています。

CVLT-II は言語/聴覚記憶テストであり、すでに多発性硬化症における認知機能の最小限の評価 (MACFIMS) に含まれています。 このテストには、4 つのカテゴリのそれぞれに属する 4 つの項目がランダムに配置された 16 項目の単語リストが含まれています。 評価者は、1 秒あたり 1 項目よりもわずかに遅い速度で、このリストを同じ順序で 5 回読み上げて参加者に伝えます。 参加者は、リストを読むたびに、任意の順序でできるだけ多くの項目を思い出すことが求められます。 したがって、最終的に可能な最高スコアは 80 点で、1 試行あたり最大 16 点となります。 CVLT-II は 5 ～ 10 分で完了します。 この検査は、雇用されている MS 患者と MS が原因で雇用されていない患者を区別する上で検証されています。 認知障害が標準平均より 1.5 標準偏差低いと定義される場合、カットオフ スコア 39 が提案されます。

BVMT-R は、視覚記憶に依存する認知テストです。 このテストは MACFIMS の一部です。 BICAMS では、BVMTR T1-3 スケールが承認されています。これは、有効な評価には最初の 3 回の試験で十分であることを意味します。 BVMT-R T1-3 では、参加者は合計 6 つの抽象的な幾何学的図形からなる 2 × 3 の刺激配列を検査する必要があります。 10 秒間の学習トライアルが 3 回あります。 配列が削除され、参加者は正しい形状を正しい位置に配置してメモリから配列を描画する必要があります。 各数字には 0 ～ 2 ポイントが与えられるため、達成可能な最高スコアは試行ごとに 12 で、3 回の試行後の最大合計スコアは 36 になります。 17 以下のスコアが評価された場合、認知障害が確立される可能性があります。

PASAT は、聴覚の処理速度と記憶力に基づいたテストです。 最近、このテストは、MS の臨床試験用に開発された臨床測定ツールである多発性硬化症機能複合体 (MSFC) に、認知の単一の尺度として組み込まれました。 このバージョンでは、参加者は 3 秒ごとにカセット テープまたはコンパクト ディスクに表示される 1 桁の数字 (1 ～ 9) を聞きます。 最初の 2 桁が提示されたら、参加者の仕事はそれらを合計して答えを声に出して言うことです。 次の数字が再生されたら、その直前にテープで聞いた数字にこれを加えて、もう一度大声で答えます。 このプロセスは、一連の後続の各桁に対して繰り返されます。 たとえば、シリーズが数字 3、5、6、2 で始まる場合、正解は 8 (3 + 5 = 8 であるため)、次に 11 (5 + 6= 11 であるため)、最後に 8 (6 + 2 であるため) になります。 = 8)。 セクションごとの最大スコアは 60 問の正解です。 (すなわち、 各部分に 61 桁が表示されます)。 合計正答点を決定するときは、採点フォーム上の丸で囲まれた回答の合計に注目することが重要です。これには、参加者が発言した正答の合計と自己修正した回答の合計が含まれます。 模擬試験から始めて、2 つの正解後に試験官が実際の試験に進むことをお勧めします。 PASAT は比較的高速です (10 ～ 15 分)。 カットオフスコア 40.1 (感度 0.74、特異度 0.65) であれば、69% の精度で MS 患者の CI を識別できます。 それにもかかわらず、理想的なカットオフポイントは定義されていません。 現在、SDMT は高速であり、特別な聴覚機器を必要としないため、臨床試験での使用が好まれています。

赤外線眼球検査

MS のもう 1 つの一般的な症状は、目の動きの問題です。 これらの患者によく見られる目の病気は核間眼筋麻痺 (INO) です。 これは、内側縦束 (MLF) の損傷によって生じる、水平方向のサッカードにおける外転眼に対する内転眼の動きが遅いことを特徴とする特異的な共役水平注視障害です。 これは、特に水平注視中に、（一時的な）複視または「視界のかすみ」を引き起こす可能性があります。 INO は、目の動きを定量化する非侵襲的方法である赤外線眼球検査法を使用して診断できます。 最近の研究では、目の動きは脳機能の特定の側面を反映し、認知障害についての洞察が得られることが示されています。 したがって、この研究は、赤外線眼球検査を使用してMSにおけるINOの有病率を調査し、赤外線眼球検査を使用したINOの診断と医師による臨床検査を比較し、最後にINOの存在と認知機能低下との関係を調査することを目的としています。

参加者の目の動きを正確に追跡するために、赤外線眼球検査が実施されます。 目の動きは、目の位置を決定するための角膜反射を伴う瞳孔に基づいて、EyeLinkポータブルデュオアイトラッカー（SR Research、オタワ、カナダ）を通じて評価されます。 核間眼筋麻痺（INO）を検出するために、研究者らは、検証済みの標準化された赤外線眼球撮影プロトコル「DEMoNS」のプロサッカードタスクを使用します。 出力は 2000 Hz の周波数でサンプリングされます。 EyeLink デスクトップ マウント オプションが確立されますが、カメラは刺激ディスプレイの下に設置され、参加者はモニター画面 (ASUS VG248、解像度 1920x1080 ピクセルを使用) から 92 cm、アイ トラッカーから 52 cm の距離に座ります。 。 あご当てを使用すると、参加者の頭の安定が促進されます。 試験官は参加者の左側に位置し、ホストモニター上で信号の安定性と参加者のパフォーマンスをチェックできます。 すべての実験は薄暗い照明条件 (20 ～ 50 ルクス) で実行されます。

この研究では、プロトコルのプロサッカーディック タスクを使用します。 さまざまな方向にサッカードを起こす可能性は、主に下位運動ニューロンによる 6 つの外眼筋の制御に基づいています。 3 つの眼球運動核 (n. Ⅲ、n. IV、n. VI) 脳幹には核間接続があり (内側縦束、MLF を介して)、運動前バースト ニューロンによって活性化されます。 検証されたプロトコルには、中心から左右の視角が 8 度または 15 度の偏心位置までの 12 回のプロサッカードの 5 つのトライアルが含まれています。 各場所は、各トライアルでランダムな順序で 3 回アドレス指定されます。 まず、評価は 1.0 ～ 3.5 秒の間のランダムな持続時間の注視期間で始まり、参加者はモニターに表示された黒い点を注視します。 この注視期間の後、偏心したターゲットが 1.5 秒間表示されます。 最後に、中心ターゲットが再表示され、タスクが再開されます。 最初のトライアルの前に、4 つのプロサッカードを含む練習トライアルが行われます。 被験者の指示は次のとおりです。「円を見て、円が別の位置にジャンプしたらそれに従う。 ターゲットは水平方向にのみ移動します。」

調査計画

この研究は、前向き観察による多施設横断的コホート研究となります。

患者は、Miguel D'haeseleer 教授（神経内科）、Daphne Kos 教授（リハビリテーションおよび研究コーディネーター）、Mieke D'hooge 教授（神経心理学者）と緊密に連携して、国立 MS センター メルスブルック (NMSC) で募集されます。 国立 MS センター メルスブルックでは、常時約 80 人の MS 患者が短期間のリハビリテーション入院を受けています。 さらに、患者はブリュッセル大学の神経病棟の MS 部門から募集されます。 ブリュッセル大学の修士チームは、Ir 教授で構成されています。 Guy Nagels (部門長)、Miguel D'Haeseleer 教授、Marie D'Hooghe 教授、Stéphanie Hostenbach 博士、および Anick Van Merhaegen。

患者が対象基準を満たし、積極的なインフォームドコンセントを与えると、訪問のスケジュールを立てるために電話で連絡されます。 患者がさらに詳しい情報を希望する場合は、研究者に電話で問い合わせることができます。

訪問中に、患者は認知機能検査と赤外線眼球検査を受けます。 研究者は、BICAMS と PASAT を含む認知評価から開始します。 BICAMS は、15 分間の神経心理学的評価バッテリーです (9)。 PASAT は通常 15 ～ 20 分間続きます。 認知機能テストには合計で約 40 分かかります。 これに続いて、赤外線眼球運動測定が行われます。 赤外線眼球運動測定のための標準化された再現可能なプロトコルを提供した研究によると、実験の総時間は指示を除いて 21 分でした。 したがって、眼球検査プロセスには約 30 分かかります。 各患者様に十分な時間を確保し、急ぐことを避けるため、診察時間は患者様 1 人あたり約 1.5 時間となります。

初回訪問後はフォローアップの必要はありません。 その後ご不明な点がございましたら、お電話またはメールでお問い合わせください。

患者は理由の如何を問わず、いつでも研究を中止することができます。

品質保証計画・データチェック

測定後、分析に必要な変数を Matlab にインポートする必要があります。 分析は自動化され、研究者によって品質上の問題がチェックされます。 品質管理に合格するには、15 度のプロサッカードの少なくとも 50% をキャプチャする必要があります。 このコードは社内で開発されるか、Nij Bijvank et の著者から要求されます。 アル、2019年。 このコードを社内で開発することは、主なプロモーターである Jeroen Van Schependom が時系列分析の豊富な経験を持ち、エレクトロニクス部門に部分的に組み込まれているため、実現可能です。

ソースデータの検証

正確さと完全性を確保するために、2 人の研究者がソース データを評価および検証します。 矛盾はすべて文書化され、Good Clinical Practice ガイドラインに従って管理されます。

データディクショナリ

INO を定量化するために、研究者らは、Nij Bijvank らによって説明されているように、バージョン共役共役指数 (VDI) を計算します。 アル、2019年。 VDI は、外転眼と内転眼の比率を表します。 VDI は、ピーク速度を振幅と衝動性軌道の曲線下の面積で割って計算されます。 一部の分析では、研究者はコホートを INO と非 INO に分けます。 INO を定義するには、Nij Bijvank et al., 2019 によって言及されたカットオフが使用されます。 左または右１５度のプロサッカード中に、ＶＤＩ ＡＵＣが１．１７４を超える場合、および／またはＶＤＩ Ｐｖ／Ａｍが１．１８０を超える場合、患者はＩＮＯグループに分類される。 これは、特異度 0.98、感度 0.97 に相当します (比較: MS と健康対照)。

記録される認知スコアは次のとおりです。

SDMT スコア、0 ～ 110 の数値

PASAT スコア、0 ～ 60 の数値

CVLT-II スコア。0 ～ 80 の数値。

BVMT-R スコア。0 ～ 36 の数値。

記録される臨床パラメータ:

EDSS スコア、0 ～ 10 の数値

年齢、18 から 65 までの数値

病気の期間、数値 (年)

性別、女性または男性

標準作業手順 (SOP)

調査員のみがデータ入力の責任を負います。 前述したように、分析は自動化され、研究者によって品質上の問題がチェックされます。

すべてのデータは、VUB が提供する One Drive クラウド サービスを使用して専用の共有ポイントに収集、暗号化、分析され、パスワード保護によって安全に保存されます。 このサーバーのすべてのファイルは、研究結果の公開終了から 5 年後に削除されます。

サンプルサイズの評価

研究者らは、片側アルファ 0.05 (視覚スキャンの悪化は認知スコアの悪化に関連するという仮説のため)、検出力 0.8 (タイプ II エラー率 0.2)、および相関係数 0.4 (16 に相当) を使用します。視力によって説明される SDMT の分散の % - これにより、サンプル サイズは 37 になります。安全を確保し、起こり得るデータ品質の問題を考慮して、研究者はこの研究で N = 50 人の患者を募集します。

欠落データに備えた計画を立てる

一部の患者で一部のパラメータが欠落しているという例外的なケースでは、それらの患者は、これらのデータポイントが必要な特定の分析から除外されます。

統計分析計画

研究者は多重線形モデルを使用し、さまざまな（非）従属変数を正規分布に変換します。 いくつかの INO パラメータ (VDI AUC および VDI Pv/Am、左と右) は非正規分布であることが予想されます。 これらの値は、ファットテール分布を考慮して対数変換されます。