Estudo de déficits de movimento ocular e deficiência cognitiva em pacientes com esclerose múltipla usando rastreamento ocular infravermelho e testes cognitivos (VisuMS)

Conforme descrito anteriormente no breve resumo, este estudo clínico tem como objetivo investigar a relação entre comprometimento cognitivo e problemas de movimentos oculares na Esclerose Múltipla (EM).

Testes cognitivos

O comprometimento cognitivo é um sintoma comum em pacientes com EM. Os domínios cognitivos mais afetados são a velocidade de processamento da informação e a memória visual, mas também os domínios da atenção, função executiva, memória de trabalho, processamento visuoespacial e memória verbal podem ser afetados. Existem diferentes ferramentas válidas de triagem e avaliação para comprometimento cognitivo (IC) descritas e utilizadas na área de EM. Este estudo clínico utilizará os testes da Breve Avaliação Cognitiva Internacional para EM (BICAMS) e o teste de adição serial auditiva estimulada (PASAT). O BICAMS consiste no teste de modalidades de dígitos simbólicos (SDMT), um teste curto que visa avaliar a velocidade de processamento de informações, combinado com testes de memória verbal (o California Verbal Learning Test - Second Edition (CLVT-II)) e de memória espacial (o Brief Teste de Memória Visuoespacial - Revisado (BVMT-R)).

O SDMT é um teste de rastreio cognitivo considerado a melhor ferramenta de avaliação rápida da cognição na prática clínica na EM. Estudos demonstraram a correlação entre os resultados dos testes e os parâmetros da ressonância magnética cerebral, incluindo carga da lesão e volume ventricular. O SDMT é rápido (5 minutos) e de fácil acesso, pois não requer conhecimentos específicos do instrutor. Neste teste, os participantes são apresentados a uma folha com no topo uma chave visual que emparelha os dígitos de 1 a 9 com nove símbolos. Abaixo, há linhas contendo apenas símbolos. Os participantes devem decodificar o maior número possível de símbolos em 90 segundos, relatando verbalmente o dígito correspondente. Os participantes poderão seguir a linha que estão decodificando com ambos os dedos e poderão dizer suas respostas em voz alta para minimizar a interferência da escrita prejudicada (ou lenta). Ao avaliar o SDMT como teste sentinela para comprometimento cognitivo, foi sugerido um ponto de corte otimizado de 40, com sensibilidade de 0,91 e especificidade de 0,60.

O CVLT-II é um teste de memória verbal/auditiva, que já foi incluído na Avaliação Mínima da Função Cognitiva na Esclerose Múltipla (MACFIMS). Este teste contém uma lista de palavras com 16 itens, sendo quatro itens pertencentes a cada uma das quatro categorias, dispostos aleatoriamente. O avaliador lê esta lista em voz alta cinco vezes na mesma ordem para o participante, a uma taxa ligeiramente mais lenta do que um item por segundo. Os participantes são solicitados a recordar o maior número possível de itens, em qualquer ordem, após cada leitura da lista. Assim, a maior pontuação possível no final é 80 com no máximo 16 pontos por tentativa. O CVLT-II pode ser concluído em 5 a 10 minutos. O teste foi validado para diferenciar pacientes com EM empregados de pacientes não empregados devido à EM. Uma pontuação de corte de 39 é proposta quando o comprometimento cognitivo é definido como 1,5 desvio padrão abaixo da média normativa.

O BVMT-R é um teste cognitivo que se baseia na memória visual. O teste faz parte do MACFIMS. No BICAMS, a escala BVMTR T1-3 é aprovada, o que significa que as três primeiras tentativas são suficientes para uma avaliação válida. O BVMT-R T1-3 exige que o participante inspecione uma matriz de estímulos 2 × 3 com um total de 6 figuras geométricas abstratas. Existem três tentativas de aprendizagem de 10 s. A matriz é removida e o participante é solicitado a desenhá-la de memória, com as formas corretas na posição correta. Cada figura recebe de 0 a 2 pontos, então a pontuação mais alta possível é 12 por tentativa, com uma pontuação total máxima de 36 após três tentativas. Quando uma pontuação de 17 anos ou menos é avaliada, o comprometimento cognitivo pode ser estabelecido.

O PASAT é um teste baseado na velocidade de processamento auditivo e na memória. Recentemente, o teste foi incluído em uma ferramenta de medição clínica desenvolvida para ensaios clínicos de EM, o Composto Funcional de Esclerose Múltipla (MSFC), como uma medida única de cognição. Nesta versão, o participante ouvirá dígitos únicos (1-9) a cada 3 segundos, apresentados em fita cassete ou CD. Quando os dois primeiros dígitos são apresentados, a tarefa do participante é somá-los e dizer a resposta em voz alta. Depois que o próximo dígito é tocado, eles o somam ao que ouviram na fita logo antes e respondem novamente em voz alta. Este processo se repete para cada dígito subsequente da série. Por exemplo, quando a série começa com os números 3, 5, 6 e 2, as respostas corretas seriam 8 (porque 3 + 5 = 8), depois 11 (porque 5 + 6= 11) e por último 8 (porque 6 + 2 = 8). A pontuação máxima por seção é de 60 respostas corretas. (ou seja, 61 dígitos são apresentados para cada parte). Ao determinar a pontuação total correta, é importante observar o total de respostas circuladas no formulário de pontuação, que inclui o total de respostas corretas ditas pelo participante, bem como as respostas autocorrigidas. Recomenda-se começar com um teste prático e após duas respostas corretas, o examinador pode prosseguir para o teste real. O PASAT é relativamente rápido (10-15 minutos). Um possível ponto de corte de 40,1 (sensibilidade 0,74 e especificidade 0,65) pode distinguir o IC em pacientes com EM com uma precisão de 69%. No entanto, não existe um ponto de corte ideal definido. Atualmente, o uso do SDMT é favorecido em ensaios clínicos por ser mais rápido e não necessitar de equipamentos auditivos especiais.

Oculografia infravermelha

Outro sintoma comum na EM são problemas nos movimentos oculares. Uma condição ocular comumente observada nesses pacientes é a oftalmoplegia internuclear (INO). É um distúrbio específico do olhar horizontal conjugado, caracterizado pelo movimento lento do olho adutor em relação ao olho abdutor em sacadas horizontais, resultante de dano ao fascículo longitudinal medial (MLF). Isto pode levar a diplopia (transitória) ou “visão turva”, particularmente durante o olhar horizontal. O INO pode ser diagnosticado por meio de oculografia infravermelha, um método não invasivo de quantificação dos movimentos oculares. Pesquisas recentes indicam que os movimentos oculares podem refletir certos aspectos da função cerebral e fornecer informações sobre deficiências cognitivas. Portanto, este estudo tem como objetivo investigar a prevalência de INO na EM por meio da oculografia infravermelha, comparar o diagnóstico de INO por meio da oculografia infravermelha com o exame clínico realizado por um médico e, por último, explorar a relação entre a presença de INO e o declínio cognitivo.

A oculografia infravermelha será administrada para rastrear com precisão os movimentos oculares dos participantes. Os movimentos oculares serão avaliados por meio de um rastreador ocular EyeLink Portable Duo (SR Research, Ottawa, Canadá) com base na pupila com reflexão da córnea para determinar a posição dos olhos. Para detectar oftalmoplegia internuclear (INO), os investigadores usarão a tarefa prosaccade do protocolo de oculografia infravermelha padronizado validado 'DEMoNS'. A saída será amostrada a uma frequência de 2.000 Hz. A opção EyeLink Desktop Mount será estabelecida, enquanto a câmera ficará abaixo da tela de estímulo e o participante ficará sentado a uma distância de 92 cm da tela do monitor (ASUS VG248, resolução de 1920x1080 pixels usada) e 52 cm do rastreador ocular . A estabilização da cabeça dos participantes será facilitada com um apoio de queixo. O examinador está localizado à esquerda do participante e pode verificar a estabilidade do sinal e o desempenho do participante no monitor anfitrião. Todos os experimentos serão realizados em condições de pouca iluminação (20 a 50 Lux).

Este estudo utilizará a tarefa pró-sacádica do protocolo. A possibilidade de fazer sacadas em diferentes direções baseia-se principalmente no controle dos seis músculos extra-oculares pelos neurônios motores inferiores. Os três núcleos motores oculares (n. III, n. IV, n. VI) no tronco encefálico possuem conexões internucleares (através do fascículo longitudinal medial, FML) e são ativados por neurônios pré-motores de explosão. O protocolo validado contém cinco tentativas de 12 pró-sacadas do centro para um local excêntrico, 8 ou 15 graus de ângulo visual à esquerda ou à direita do centro. Cada local é abordado três vezes em cada tentativa, em ordem aleatória. Primeiramente, a avaliação inicia-se com um período de fixação com duração aleatória entre 1,0 e 3,5 segundos, onde o participante fixa no ponto preto exibido no monitor. Após este período de fixação, o alvo excêntrico aparece por 1,5 segundos. Por último, o alvo central reaparece e a tarefa será reiniciada. A primeira tentativa é precedida por uma tentativa prática, contendo quatro pró-sacadas. A instrução da disciplina é a seguinte: “Olhe para o círculo e siga-o quando ele saltar para outra posição. O alvo só será deslocado horizontalmente."

Plano de investigação

O estudo será um estudo de coorte transversal, observacional prospectivo, multicêntrico.

Os pacientes serão recrutados no National MS Center Melsbroek (NMSC) em estreita colaboração com o Prof. Miguel D'haeseleer (Neurologia), Prof. Daphne Kos (Reabilitação e coordenadora de pesquisa) e Mieke D'hooge (Neuropsicóloga). A qualquer momento, cerca de 80 pacientes com esclerose múltipla estão em internação de reabilitação de curta duração no Centro Nacional de Esclerose Múltipla de Melsbroek. Além disso, os pacientes serão recrutados no departamento de MS da ala de neurologia da UZ Bruxelas. A equipe de MS da UZ Brussel é composta pelo Prof. Guy Nagels (Chefe de Departamento), Prof. Dr. Miguel D'Haeseleer, Prof.

Quando os pacientes cumprirem os critérios de inclusão e derem consentimento informado ativo, serão contatados por telefone para agendamento de consulta. Se os pacientes desejarem mais informações, podem entrar em contato com o investigador por telefone.

Durante a visita, os pacientes serão submetidos a testes cognitivos e oculografia infravermelha. Os investigadores começarão com as avaliações cognitivas, que incluem o BICAMS e o PASAT. O BICAMS é uma bateria de avaliação neuropsicológica com duração de 15 minutos (9). O PASAT normalmente dura de 15 a 20 minutos. Ao todo, o teste cognitivo levará cerca de 40 minutos. Em seguida, serão feitas as medições de oculografia infravermelha. De acordo com um estudo que forneceu um protocolo padronizado e reprodutível para medições de oculografia infravermelha, a duração total do experimento foi de 21 minutos, excluindo as instruções. Assim, o processo de oculografia levará cerca de 30 minutos. Para garantir tempo suficiente para cada paciente e evitar pressa, a duração total da consulta será de aproximadamente 1,5 horas por paciente.

Após a primeira visita, não há necessidade de acompanhamento. Caso surja alguma dúvida posteriormente, eles podem entrar em contato conosco por telefone ou e-mail.

Os pacientes podem retirar-se do estudo a qualquer momento por qualquer motivo.

Plano de garantia de qualidade/verificações de dados

Após a medição, as variáveis ​​necessárias para análise devem ser importadas para o Matlab. A análise será automatizada e verificada quanto a problemas de qualidade pelos pesquisadores. Para passar no controle de qualidade, pelo menos 50% das prosacadas a 15 graus devem ser capturadas. Este código será desenvolvido internamente ou solicitado aos autores de Nij Bijvank et. al., 2019. O desenvolvimento deste código internamente é viável, pois o principal promotor, Jeroen Van Schependom, tem vasta experiência na análise de séries temporais e está parcialmente integrado no departamento de eletrônica.

Verificação de dados de origem

Para garantir precisão e integridade, dois pesquisadores avaliarão e verificarão os dados de origem. Quaisquer discrepâncias serão documentadas e gerenciadas de acordo com as diretrizes de Boas Práticas Clínicas.

Dicionário de dados

Para quantificar o INO, os investigadores calcularão o índice de desconjugação versional (VDI), conforme descrito por Nij Bijvank et. al., 2019. O VDI descreve a proporção entre o olho abdutor e o olho adutor. O VDI será calculado para o pico de velocidade dividido pela amplitude e pela área sob a curva da trajetória sacádica. Para algumas análises, os investigadores dividirão a coorte em INO e não INO. Para definir o INO serão utilizados os pontos de corte mencionados por Nij Bijvank et al., 2019. Os pacientes serão classificados no grupo INO se, durante prosacadas a 15 graus à esquerda ou à direita, a AUC do VDI for superior a 1,174 e/ou se o VDI Pv/Am for superior a 1,180. Isto corresponde a uma especificidade de 0,98 e uma sensibilidade de 0,97 (comparação: MS versus Controle Saudável).

As pontuações cognitivas que serão registradas são:

Pontuação SDMT, um valor numérico entre 0 e 110

A pontuação PASAT, um valor numérico entre 0 e 60

A pontuação CVLT-II, um valor numérico entre 0 e 80.

A pontuação BVMT-R, um valor numérico entre 0 e 36.

Parâmetros clínicos que serão registrados:

Pontuação EDSS, um valor numérico entre 0 e 10

Idade, um valor numérico entre 18 e 65

Duração da doença, um valor numérico (anos)

Sexo, feminino ou masculino

Procedimentos Operacionais Padrão (POPs)

Somente os investigadores serão responsáveis ​​pela entrada de dados. Conforme descrito anteriormente, a análise será automatizada e verificada pelos pesquisadores quanto a problemas de qualidade.

Todos os dados serão coletados, criptografados, analisados ​​e armazenados em um sharepoint dedicado utilizando o serviço de nuvem One Drive fornecido pela VUB, protegido por senha. Todos os arquivos deste servidor serão removidos 5 anos após o término da publicação dos resultados da pesquisa.

Avaliação do tamanho da amostra

Os investigadores usarão um alfa unilateral de 0,05 (já que a hipótese é que uma pior varredura visual se relacionará com piores pontuações cognitivas), um poder de 0,8 (taxa de erro Tipo II de 0,2) e um coeficiente de correlação de 0,4 - correspondendo a 16 % da variância do SDMT sendo explicada pela visão - o que leva a um tamanho de amostra de 37. Para garantir a segurança e levar em conta possíveis problemas de qualidade dos dados, os investigadores recrutarão N = 50 pacientes neste estudo.

Planeje dados ausentes

No caso excepcional de faltarem alguns parâmetros para alguns pacientes, esses pacientes serão excluídos das análises específicas para as quais estes pontos de dados são necessários.

Plano de análises estatísticas

Os investigadores usarão um modelo multilinear e transformarão diferentes variáveis ​​​​(in)dependentes em uma distribuição normal. Espera-se que vários parâmetros INO (VDI AUC e VDI Pv/Am, esquerdo e direito) sejam distribuídos de forma não normal. Esses valores serão submetidos a uma transformação logarítmica para levar em conta a distribuição de cauda gorda.