Estudio de los déficits del movimiento ocular y el deterioro cognitivo en pacientes con esclerosis múltiple mediante seguimiento ocular por infrarrojos y pruebas cognitivas (VisuMS)

Como se describió anteriormente en el breve resumen, este estudio clínico tiene como objetivo investigar la relación entre el deterioro cognitivo y los problemas con los movimientos oculares en la esclerosis múltiple (EM).

Pruebas cognitivas

El deterioro cognitivo es un síntoma común en pacientes con EM. Los dominios cognitivos más afectados son la velocidad de procesamiento de la información y la memoria visual, pero también pueden verse afectados los dominios de la atención, la función ejecutiva, la memoria de trabajo, el procesamiento visoespacial y la memoria verbal. Existen diferentes herramientas válidas de detección y evaluación del deterioro cognitivo (IC) descritas y utilizadas en el campo de la EM. Este estudio clínico utilizará las pruebas de la Evaluación Cognitiva Internacional Breve para la EM (BICAMS) y la prueba de adición en serie auditiva estimulada (PASAT). El BICAMS consiste en la prueba de modalidades de dígitos y símbolos (SDMT), una prueba corta destinada a evaluar la velocidad de procesamiento de la información, combinada con pruebas de memoria verbal (la Prueba de Aprendizaje Verbal de California - Segunda Edición (CLVT-II)) y memoria espacial (la Breve Prueba de memoria visoespacial - Revisada (BVMT-R)).

El SDMT es una prueba de detección cognitiva considerada la mejor herramienta de evaluación rápida de la cognición en la práctica clínica en la EM. Los estudios han demostrado la correlación entre las puntuaciones de las pruebas y los parámetros de la resonancia magnética cerebral, incluida la carga de la lesión y el volumen ventricular. El SDMT es rápido (5 minutos) y de fácil acceso ya que no requiere conocimientos específicos por parte del instructor. En esta prueba, a los participantes se les presenta una hoja que tiene en la parte superior una clave visual que combina los dígitos del 1 al 9 con nueve símbolos. A continuación, hay filas que contienen sólo símbolos. Los participantes deben decodificar tantos símbolos como sea posible en 90 segundos informando verbalmente el dígito correspondiente. A los participantes se les permitirá seguir la línea que están decodificando con ambos dedos y podrán decir sus respuestas en voz alta para minimizar la interferencia de una escritura alterada (o lenta). Al evaluar el SDMT como prueba centinela del deterioro cognitivo, se ha sugerido una puntuación de corte optimizada de 40, con una sensibilidad de 0,91 y una especificidad de 0,60.

El CVLT-II es una prueba de memoria verbal/auditiva que ya se ha incluido en la Evaluación mínima de la función cognitiva en la esclerosis múltiple (MACFIMS). Esta prueba contiene una lista de palabras de 16 ítems, con cuatro ítems pertenecientes a cada una de las cuatro categorías, ordenados al azar. El evaluador lee esta lista en voz alta cinco veces en el mismo orden al participante, a un ritmo ligeramente menor que un elemento por segundo. Se pide a los participantes que recuerden tantos elementos como sea posible, en cualquier orden, después de cada lectura de la lista. Entonces, la puntuación más alta posible al final es 80 con un máximo de 16 puntos por prueba. El CVLT-II se puede completar en 5 a 10 minutos. La prueba ha sido validada para diferenciar a los pacientes con EM empleados de los pacientes no empleados debido a la EM. Se propone una puntuación de corte de 39 cuando el deterioro cognitivo se define como una desviación estándar de 1,5 por debajo de la media normativa.

El BVMT-R es una prueba cognitiva que se basa en la memoria visual. La prueba forma parte del MACFIMS. En la BICAMS está aprobada la escala BVMTR T1-3, lo que significa que las tres primeras pruebas son suficientes para una evaluación válida. El BVMT-R T1-3 requiere que el participante inspeccione una matriz de estímulos de 2 × 3 de un total de 6 figuras geométricas abstractas. Hay tres pruebas de aprendizaje de 10 s. Se retira la matriz y se requiere que el participante la dibuje de memoria, con las formas correctas en la posición correcta. Cada figura obtiene de 0 a 2 puntos, por lo que la puntuación más alta que se puede alcanzar es 12 por prueba con una puntuación total máxima de 36 después de tres pruebas. Cuando se evalúa una puntuación de 17 o menos, se podría establecer un deterioro cognitivo.

El PASAT es una prueba basada en la velocidad de procesamiento auditivo y la memoria. Recientemente, la prueba se ha incluido en una herramienta de medición clínica desarrollada para ensayos clínicos de EM, el compuesto funcional de esclerosis múltiple (MSFC), como medida única de cognición. En esta versión, el participante escuchará dígitos únicos (1-9) cada 3 segundos, presentados en cinta de audio o disco compacto. Cuando se presentan los dos primeros dígitos, la tarea del participante es sumarlos y decir la respuesta en voz alta. Después de reproducir el siguiente dígito, lo agregan al que escucharon en la cinta justo antes y nuevamente responden en voz alta. Este proceso se repite para cada dígito subsiguiente de la serie. Por ejemplo, cuando la serie comienza con los números 3, 5, 6 y 2, las respuestas correctas serían 8 (porque 3 + 5 = 8), luego 11 (porque 5 + 6 = 11) y por último 8 (porque 6 + 2 = 8). La puntuación máxima por apartado es de 60 respuestas correctas. (es decir. Se presentan 61 dígitos para cada parte). Al determinar la puntuación total correcta, es importante observar el total de respuestas encerradas en un círculo en el formulario de puntuación, que incluye el total de respuestas correctas dichas por el participante, así como las respuestas autocorregidas. Se recomienda comenzar con una prueba de práctica y después de dos respuestas correctas, el examinador puede pasar a la prueba real. El PASAT es relativamente rápido (10-15 minutos). Una posible puntuación de corte de 40,1 (sensibilidad 0,74 y especificidad 0,65) puede distinguir la IC en pacientes con EM con una precisión del 69%. Sin embargo, no existe un punto de corte ideal definido. Hoy en día, el uso del SDMT se ve favorecido en los ensayos clínicos porque es más rápido y no requiere equipos auditivos especiales.

Oculografía infrarroja

Otro síntoma común en la EM son los problemas con los movimientos oculares. Una afección ocular que se observa comúnmente en estos pacientes es la oftalmoplejía internuclear (INO). Es un trastorno conjugado específico de la mirada horizontal caracterizado por un movimiento lento del ojo en aducción en relación con el ojo en abducción en movimientos sacádicos horizontales, como resultado del daño al fascículo longitudinal medial (MLF). Esto puede provocar diplopía (transitoria) o "visión borrosa", especialmente durante la mirada horizontal. La INO se puede diagnosticar mediante oculografía infrarroja, un método no invasivo para cuantificar los movimientos oculares. Investigaciones recientes indican que los movimientos oculares pueden reflejar ciertos aspectos de la función cerebral y proporcionar información sobre los deterioros cognitivos. Por lo tanto, este estudio tiene como objetivo investigar la prevalencia de INO en la EM mediante oculografía infrarroja, comparar el diagnóstico de INO mediante oculografía infrarroja con el examen clínico realizado por un médico y, por último, explorar la relación entre la presencia de INO y el deterioro cognitivo.

Se administrará oculografía infrarroja para rastrear con precisión los movimientos oculares de los participantes. Los movimientos oculares se evaluarán a través de un rastreador ocular EyeLink Portable Duo (SR Research, Ottawa, Canadá) según la pupila con reflejo corneal para determinar la posición de los ojos. Para detectar la oftalmoplejía internuclear (INO), los investigadores utilizarán la tarea prosaccade del protocolo de oculografía infrarroja estandarizado validado 'DEMoNS'. La salida se muestreará a una frecuencia de 2000 Hz. Se establecerá la opción EyeLink Desktop Mount, mientras que la cámara se ubicará debajo de la pantalla de estímulo y el participante se sentará a una distancia de 92 cm de la pantalla del monitor (ASUS VG248, resolución de 1920x1080 píxeles utilizada) y 52 cm del rastreador ocular. . La estabilización de la cabeza de los participantes se facilitará mediante una mentonera. El examinador está ubicado a la izquierda del participante y puede verificar la estabilidad de la señal y el desempeño del participante en el monitor anfitrión. Todos los experimentos se realizarán en condiciones de iluminación tenue (20 a 50 Lux).

Este estudio utilizará la tarea pro-sacádica del protocolo. La posibilidad de realizar movimientos sacádicos en diferentes direcciones se basa principalmente en el control de los seis músculos extraoculares por parte de las neuronas motoras inferiores. Los tres núcleos motores oculares (n. III, n. IV, n. VI) en el tronco del encéfalo tienen conexiones internucleares (a través del fascículo longitudinal medial, MLF) y son activados por neuronas premotoras. El protocolo validado contiene cinco ensayos de 12 pro-sacádicos desde el centro hasta una ubicación excéntrica, ya sea 8 o 15 grados de ángulo visual hacia la izquierda o hacia la derecha del centro. Cada ubicación se aborda tres veces en cada ensayo, en orden aleatorio. Primero, la evaluación comienza con un período de fijación con una duración aleatoria de entre 1,0 y 3,5 segundos, donde el participante se fija en el punto negro que se muestra en el monitor. Después de este período de fijación, el objetivo excéntrico aparece durante 1,5 segundos. Por último, el objetivo central reaparece y la tarea se reiniciará. La primera prueba está precedida por una prueba de práctica que contiene cuatro prosacádicos. La instrucción del sujeto es la siguiente: "Mira el círculo y síguelo cuando salte a otra posición. El objetivo sólo se desplazará horizontalmente."

plan de investigación

El estudio será un estudio de cohorte transversal, observacional, prospectivo y multicéntrico.

Los pacientes serán reclutados en el Centro Nacional de EM Melsbroek (NMSC) en estrecha colaboración con el Prof. Miguel D'haeseleer (Neurología), la Prof. Daphne Kos (coordinadora de investigación y rehabilitación) y Mieke D'hooge (Neuropsicóloga). En este momento, alrededor de 80 pacientes con EM se encuentran en un breve período de rehabilitación en el Centro Nacional de EM de Melsbroek. Además, los pacientes serán reclutados del departamento de EM del ala de neurología de UZ Bruselas. El equipo de EM de UZ Brussel está formado por el Prof. Dr. Ir. Guy Nagels (Jefe de Departamento), Prof. Dr. Miguel D'Haeseleer, Prof. Dra. Marie D'Hooghe, Dra. Stéphanie Hostenbach y Annick Van Merhaegen.

Cuando los pacientes cumplan con los criterios de inclusión y den su consentimiento informado activo, serán contactados por teléfono para programar su visita. Si los pacientes desean obtener más información, pueden comunicarse con el investigador por teléfono.

Durante su visita, los pacientes se someterán a pruebas cognitivas y oculografía infrarroja. Los investigadores comenzarán con las evaluaciones cognitivas, que incluyen el BICAMS y el PASAT. El BICAMS es una batería de evaluación neuropsicológica de 15 minutos de duración (9). El PASAT suele durar entre 15 y 20 minutos. En total, la prueba cognitiva durará unos 40 minutos. A continuación, se realizarán las mediciones de oculografía infrarroja. Según un estudio que proporcionó un protocolo estandarizado y reproducible para mediciones de oculografía infrarroja, la duración total del experimento fue de 21 minutos, sin incluir las instrucciones. Por tanto, el proceso de oculografía durará aproximadamente 30 minutos. Para asegurar tiempo suficiente para cada paciente y evitar prisas, la duración total de la visita será de aproximadamente 1,5 horas por paciente.

Después de su primera visita, no es necesario realizar un seguimiento. Si surge alguna pregunta posteriormente, pueden comunicarse con nosotros por teléfono o correo electrónico.

Los pacientes pueden retirarse del estudio en cualquier momento y por cualquier motivo.

Plan de garantía de calidad/verificaciones de datos

Después de la medición, las variables necesarias para el análisis deben importarse a Matlab. El análisis será automatizado y los investigadores lo comprobarán para detectar problemas de calidad. Para pasar el control de calidad, se debe capturar al menos el 50% de las prosacadas a 15 grados. Este código se desarrollará internamente o se solicitará a los autores de Nij Bijvank et. otros, 2019. Desarrollar este código internamente es posible ya que el promotor principal, Jeroen Van Schependom, tiene una amplia experiencia en el análisis de series temporales y está parcialmente integrado en el departamento de electrónica.

Verificación de datos de origen

Para garantizar la precisión y la integridad, dos investigadores evaluarán y verificarán los datos originales. Cualquier discrepancia se documentará y gestionará de acuerdo con las directrices de buenas prácticas clínicas.

Diccionario de datos

Para cuantificar INO, los investigadores calcularán el índice de disconjugación versional (VDI), como lo describen Nij Bijvank et. otros, 2019. El VDI describe la relación entre el ojo en abducción y el ojo en aducción. El VDI se calculará para la velocidad máxima dividida por la amplitud y el área bajo la curva de la trayectoria sacádica. Para algunos análisis, los investigadores dividirán la cohorte en INO y no INO. Para definir INO se utilizarán los puntos de corte mencionados por Nij Bijvank et al., 2019. Los pacientes se clasificarán en el grupo INO si, durante las prosacadas a 15 grados hacia la izquierda o hacia la derecha, el VDI AUC es superior a 1,174 y/o si el VDI Pv/Am es superior a 1,180. Esto corresponde a una especificidad de 0,98 y una sensibilidad de 0,97 (comparación: MS versus Control Saludable).

Las puntuaciones cognitivas que se registrarán son:

Puntuación SDMT, un valor numérico entre 0 y 110

La puntuación PASAT, un valor numérico entre 0 y 60

La puntuación CVLT-II, un valor numérico entre 0 y 80.

La puntuación BVMT-R, un valor numérico entre 0 y 36.

Parámetros clínicos que se registrarán:

Puntuación EDSS, un valor numérico entre 0 y 10

Edad, un valor numérico entre 18 y 65 años

Duración de la enfermedad, un valor numérico (años)

Sexo, femenino o masculino

Procedimientos operativos estándar (SOP)

Sólo los investigadores serán responsables del ingreso de datos. Como se describió anteriormente, el análisis será automatizado y los investigadores lo verificarán para detectar problemas de calidad.

Todos los datos se recopilarán, cifrarán, analizarán y almacenarán en un punto compartido dedicado utilizando el servicio en la nube One Drive proporcionado por VUB, protegido por contraseña. Todos los archivos de este servidor se eliminarán 5 años después de la finalización de la publicación de los resultados de la investigación.

Evaluación del tamaño de la muestra

Los investigadores utilizarán un alfa de una cola de 0,05 (ya que la hipótesis es que un peor escaneo visual se relacionará con peores puntuaciones cognitivas), una potencia de 0,8 (tasa de error tipo II de 0,2) y un coeficiente de correlación de 0,4, correspondiente a 16 El porcentaje de la varianza del SDMT se explica por la vista, lo que conduce a un tamaño de muestra de 37. Para estar seguros y tener en cuenta posibles problemas de calidad de los datos, los investigadores reclutarán N = 50 pacientes en este estudio.

Planifique los datos faltantes

En el caso excepcional de que falten algunos parámetros para algunos pacientes, esos pacientes serán excluidos de los análisis específicos para los que se necesitan estos puntos de datos.

Plan de análisis estadísticos.

Los investigadores utilizarán un modelo multilineal y transformarán diferentes variables (in)dependientes en una distribución normal. Se espera que varios parámetros INO (VDI AUC y VDI Pv/Am, izquierda y derecha) no tengan una distribución normal. Estos valores se someterán a una transformación logarítmica para tener en cuenta la distribución de cola gruesa.