CICU における精密医療: プロテオーム バイオマーカーの特定

心肺バイパス（CPB）後の急性炎症は、罹患率と死亡率に寄与します。しかし、これらの反応を引き起こすメカニズムや、リスクのある患者を予測するバイオマーカーは未確認のままです。 タンパク質は、炎症に関与し、炎症を反映する、患者の血液中の疾患に関連した循環因子です。 既存のデータは、プロテオミクスバイオマーカーが炎症や有害な結果の予測と監視に有望であることを示唆しています。しかし、小児心疾患におけるバイオマーカーを検証し、CPB誘発炎症の根底にあるメカニズムを解明し、それらを臨床実践に応用するには、さらなる研究が必要です。

具体的な目的: 私たちの最も重要な目標は、定量的バイオマーカーを臨床医学と統合し、治療を個別化することで先天性心疾患 (CHD) 患者のケアを強化することです。 研究者らは、多くがCPB後に炎症を経験するCHDの小児に対する精密医療パラダイムへの第一歩を提案している。 研究者らは、プロテオミクスプロファイリングによって、CPBに対する過剰な全身性炎症反応のリスクが最も高い患者を特定するバイオマーカーが検出されるのではないかという仮説を立てている。 研究者らは、CPB後の病理学的プロセスの根底にあるプロテオームの状況について深く公平な見解を提供するために、偏りのないプロテオーム全体の発見アプローチを統合したパイロット実現可能性研究を実施する予定である(図1)。

目的 1: CPB を受けている CHD 患者を定量的プロテオミクス プロファイルの研究に前向きに登録すること。

仮説: 心臓集中治療室 (CICU) で CPB を受けている小児を対象に、偏りのないプロテオーム全体の発見アプローチを利用した観察研究を実施することは可能です。 研究者らは 3 つの診断コホートに属する 80 人の子供を特定する予定です。 左心低形成症候群（HLHS）のステージ 1 緩和（S1P）または両心室（BiV）修復を受けている患者は、どちらも過剰な炎症反応のリスクが高く、体液過剰、長時間の人工呼吸器、発熱、毛細血管漏出を特徴とする術後の経過を伴います。動脈スイッチ手術 (ASO) 後に大動脈の D 転位 (DTGA) を患っている人はリスクが低くなります。 研究者は人口統計データと臨床データを収集し、CPB前、CPB直後、CPB後12時間、CPB後24時間の4つの時点で血液サンプルを採取します。 血漿は SomaScan v5.0 プラットフォームで分析され、55 µL の血漿サンプルから 10,778 個のタンパク質が測定されます。

目的 2: プロテオミクス変化の特徴を明らかにすることで、CPB を受けている小児の炎症反応についての理解を深めること。 仮説: CPB に対する一時的な患者内のプロテオミクス反応とその結果との関係は、SomaScan プラットフォームによって特徴付けられるでしょう。 研究者らは、CPB前からCPB後までの患者内のタンパク質レベルの動的な時間的変動について説明する予定である。 次に、研究者らは、患者全体間、各時点間、および転帰ごとに階層化された患者間で最も大きなばらつきを示すタンパク質を特定します。 術後の炎症と有害転帰の候補バイオマーカーを識別するために、研究者らは、抜管成功までの時間、CPB後72時間の体液過負荷の程度、および複合二項有害転帰という3つの臨床エンドポイントを研究する予定である。 バイオマーカーの検索は、誤った発見を制御しながら、公平かつ広範囲に行われます。 予測タンパク質は、システム生物学的アプローチを使用して記述された標的多重イムノアッセイおよび経路によって検証されます。

目的 3: プロテオミクス プロファイルと臨床変数に基づいて患者の転帰を予測する機械学習分類器を開発する。 仮説: CPB 後の有害転帰は、臨床バイオマーカーとプロテオミクス バイオマーカーの組み合わせによって予測されます。 研究者は、教師あり機械学習分類器アプローチを使用して、プロテオミクスと周術期の臨床的特徴の組み合わせを識別し、定義します（例: 年齢、心臓の形態/手術、CPB、および循環停止時間など）により、術後の急性有害事象のリスクが高い個人を正確に区別します。