高リスク非筋層浸潤性膀胱癌に対する膀胱内投与型組換えヒト5型アデノウイルス注射の第II相前向きコホート研究：有効性と安全性の評価 (REBIRTH-013)

非筋層浸潤性膀胱がん（NMIBC）は、すべての膀胱悪性腫瘍の約75％を占めています。 高再発リスクを有するNMIBCでは、その再発率は高く、約15％〜78％です。 筋層浸潤および転移への進行率は1％〜45％の間です。 長期的な転帰は、これらの患者の約20％〜25％が膀胱がんで死亡することを示しています。 21世紀初頭以来、多くの臨床試験で陽性結果を得た後、さまざまな腫瘍溶解性ウイルスが国内外で承認され、販売されています。

腫瘍溶解性ウイルス（組換えヒトアデノウイルス5型注射液、T-VEC、テセルパツレブなど）は、がん治療の有望なアプローチであることが証明されています。 アンコレイ+化学療法を受けた患者のORRは72.7％に達し、化学療法単独を受けた患者の40.3％と比較されました。 T-VECは、欧州、米国、その他の地域でメラノーマの治療に使用されています。 T-VECを受けた患者のORRは16.3％、中央OSは23.3ヶ月であるのに対し、GM-CSFを受けた患者のORRはわずか2.1％、中央OSは18.9ヶ月です。 テセルパツレブはHSV骨格に基づいており、日本では膠芽腫の治療に使用され、中央PFSは4.7ヶ月、中央OSは20.2ヶ月で、現在の治療状況を大きく変えています。

NMIBC患者がBCGの代わりに腫瘍溶解性ウイルスなどの他の治療法で治療できるかどうかは、常に臨床研究のホットトピックです。 再発性膀胱内BCGを有する35人のNMIBC患者からなる第I相臨床試験では、患者は膀胱内で0.1％DDM（n-ドデシル-β-D-マルトシド、トランスダクション増強剤として使用可能）で順次治療され、その後CG0070で治療されました。 CR率は48.6％、中央CR時間は10.4ヶ月でした。 探索的解析では、Rbリン酸化が臨界的または高値の患者の81.8％が治療に反応しました。 その後の第II相臨床試験（NCT02365818）の結果は、6ヶ月CR率が45％（95％CI 32-62％）であることを示しました。 良好な予備結果に基づき、研究者は第III相臨床試験（NCT04452591）を開始しました。 中間解析データは、CG0070単剤療法を受けたBCG無反応性NMIBC患者のCR率が75.7％（n=50/66）であり、試験で最も一般的な治療関連有害事象には一過性のグレード1-2の局所泌尿生殖器症状が含まれ、関連するグレード3以上の有害事象は観察されませんでした。 さらに、現在、腫瘍溶解性ウイルスによるBCG無反応性の治療のための複数のNMIBC臨床試験が進行中です。

組換えヒトアデノウイルス5型注射液は、腫瘍溶解性アデノウイルス抗腫瘍薬です。 簡単に言えば、それは主に以下のメカニズムを通じて抗腫瘍効果を発揮します：アデノウイルスが感染すると、ウイルスのE1a遺伝子が直ちに発現し、ウイルスの他の遺伝子の発現を調節し、宿主細胞をS期に入らせます。 宿主細胞はp53誘導アポトーシスを活性化することで応答し、それによりウイルスの継続的な複製を抑制します。 同時に、E1b55k遺伝子もアデノウイルスに存在し、少なくとも3つのメカニズムを通じてE1a誘導p53効果を防ぐことができます。 第一に、E1b55kはp53のアミノ末端に結合し、それによりp53のトランス活性化を抑制します；第二に、E1b55kはAd E4orf6と協力してp53タンパク質を加水分解および分解します；第三に、E1b55k単独でE3 SUMO1-p53リガーゼとして作用し、最終的にp53のポリユビキチン化とプロテアソーム分解をもたらします。 したがって、E1b55kはE1a誘導p53依存性細胞アポトーシスに対抗し、早期の細胞死を防ぎ、それにより正常細胞でウイルスを効果的に複製させます。 E1b55kがない場合、アデノウイルスはE1a誘導p53蓄積に対抗できず、したがって機能的なp53タンパク質を有する細胞で複製できません。 p53遺伝子の欠失または変異により、p53欠乏は多くの種類のヒトがんで一般的です。 組換えヒトアデノウイルス5型は、E1b55kおよびE3遺伝子の断片を遺伝子編集で欠失させることで、特定の腫瘍細胞で選択的に複製し、それにより腫瘍細胞を殺す効果を達成できます。