Fase II prospektiv kohortstudie av intravesikal injeksjon med rekombinant humant type 5 adenovirus for behandling av høyrisiko ikke-muskelinvasiv blærekreft: Evaluering av effekt og sikkerhet (REBIRTH-013)

Ikke-muskulær invasiv blærekreft (NMIBC) utgjør omtrent 75 % av alle ondartede svulster i blæren. For NMIBC med høy risiko for tilbakefall, er tilbakefallsraten høy, omtrent 15 %–78 %. Andelen som utvikler muskulinvasjon og metastaser er mellom 1 % og 45 %. Langtidsresultatene viser at omtrent 20 %–25 % av disse pasientene vil dø av blærekreft. Siden begynnelsen av det 21. århundre, etter å ha oppnådd positive resultater i mange kliniske studier, har ulike onkolyse-virus blitt godkjent for markedsføring både nasjonalt og internasjonalt.

Onkolyse-virus (inkludert rekombinant humant adenovirus type 5-injeksjon, T-VEC, Teserpatulev, etc.) har vist seg å være en lovende tilnærming for kreftbehandling. ORR for pasienter som fikk Ankoray+kjemoterapi nådde 72,7 %, sammenlignet med 40,3 % for pasienter som kun fikk kjemoterapi. T-VEC har blitt brukt til behandling av melanom i Europa, USA og andre regioner. Pasienter som fikk T-VEC har en ORR på 16,3 % og en median OS på 23,3 måneder, mens de som fikk GM-CSF har en ORR på kun 2,1 % og en median OS på 18,9 måneder. Teserpaturev er basert på HSV-skjelettet og brukes i Japan til behandling av glioblastom, med en median PFS på 4,7 måneder og en median OS på 20,2 måneder, noe som har endret dagens behandlingsstatus betydelig.

Om NMIBC-pasienter kan behandles med andre terapier som onkolyse-virus i stedet for BCG har alltid vært et varmt tema i klinisk forskning. I en fase I klinisk studie bestående av 35 NMIBC-pasienter med tilbakevendende intravesikal BCG, ble pasientene sekvensielt behandlet med 0,1 % DDM (n-dodecyl-β-D-maltosid, som kan brukes som en transduksjonsforsterker) i blæren, etterfulgt av CG0070. CR-raten var 48,6 %, og median CR-tid var 10,4 måneder. I en utforskende analyse, svarte 81,8 % av pasientene med kritisk eller høy Rb-fosforylering på behandlingen. Resultatene fra en påfølgende fase II klinisk studie (NCT02365818) viste en 6-måneders CR-rate på 45 % (95 % KI 32–62 %). Basert på gode foreløpige resultater, initierte forskerne en fase III klinisk studie (NCT04452591). Mellomanalysedataene viste at CR-raten for BCG-uansvarlige NMIBC-pasienter som fikk CG0070-monoterapi var 75,7 % (n=50/66), og de vanligste behandlingsrelaterte bivirkningene i studien inkluderte forbigående grad 1–2 lokale urogenitale symptomer, uten observerte relaterte grad 3 eller høyere bivirkninger. I tillegg er det for tiden flere NMIBC kliniske studier i gang for behandling av BCG-uansvarlighet med onkolyse-virus.

Rekombinant humant adenovirus type 5-injeksjon er et onkolyse adenovirus antikreftmiddel. Kort sagt, det utøver hovedsakelig antikreftvirkning gjennom følgende mekanismer: når adenovirus infiserer, uttrykkes virusets E1a-gen umiddelbart for å regulere uttrykket av andre gener i viruset og fremme vertscellen til å gå inn i S-fasen. Vertscellen reagerer ved å aktivere p53-indusert apoptose, og dermed hemme videre replikasjon av viruset. Samtidig finnes også E1b55k-genet i adenovirus, som kan forhindre E1a-indusert p53-effekt gjennom minst tre mekanismer. For det første binder E1b55k til aminoterminalen av p53, og hemmer dermed p53-transaktivering; for det andre samarbeider E1b55k med Ad E4orf6 for å hydrolyser og degrader p53-protein; for det tredje kan E1b55k alene fungere som en E3 SUMO1-p53-ligase, som til slutt fører til p53-polyubiquitinering og proteasomal nedbrytning. Derfor kan E1b55k motvirke E1a-indusert p53-avhengig celleapoptose og forhindre for tidlig celledød, og dermed effektivt replikere viruset i normale celler. Uten E1b55k, kan adenovirus kanskje ikke motvirke E1a-indusert p53-akkumulering, og kan derfor ikke replikere i celler med funksjonelt p53-protein. På grunn av sletting eller mutasjon av p53-genet, er p53-mangel vanlig i mange typer menneskelig kreft. Rekombinant humant adenovirus type 5 kan selektivt replikere i visse tumorceller ved å slette fragmenter av E1b55k- og E3-gener gjennom genredigering, og dermed oppnå effekten av å drepe tumorceller.