高リスク非筋層浸潤性膀胱癌に対する膀胱内投与型組換えヒト5型アデノウイルス注射の第II相前向きコホート研究：有効性と安全性の評価 (REBIRTH-013)
高リスク非筋層浸潤性膀胱癌に対する膀胱内投与型組換えヒト5型アデノウイルス注射の第II相前向きコホート研究：有効性と安全性の評価 (REBIRTH-013)
調査の概要
詳細な説明
非筋層浸潤性膀胱がん（NMIBC）は、すべての膀胱悪性腫瘍の約75％を占めています。 高再発リスクを有するNMIBCでは、その再発率は高く、約15％〜78％です。 筋層浸潤および転移への進行率は1％〜45％の間です。 長期的な転帰は、これらの患者の約20％〜25％が膀胱がんで死亡することを示しています。 21世紀初頭以来、多くの臨床試験で陽性結果を得た後、さまざまな腫瘍溶解性ウイルスが国内外で承認され、販売されています。
腫瘍溶解性ウイルス（組換えヒトアデノウイルス5型注射液、T-VEC、テセルパツレブなど）は、がん治療の有望なアプローチであることが証明されています。 アンコレイ+化学療法を受けた患者のORRは72.7％に達し、化学療法単独を受けた患者の40.3％と比較されました。 T-VECは、欧州、米国、その他の地域でメラノーマの治療に使用されています。 T-VECを受けた患者のORRは16.3％、中央OSは23.3ヶ月であるのに対し、GM-CSFを受けた患者のORRはわずか2.1％、中央OSは18.9ヶ月です。 テセルパツレブはHSV骨格に基づいており、日本では膠芽腫の治療に使用され、中央PFSは4.7ヶ月、中央OSは20.2ヶ月で、現在の治療状況を大きく変えています。
NMIBC患者がBCGの代わりに腫瘍溶解性ウイルスなどの他の治療法で治療できるかどうかは、常に臨床研究のホットトピックです。 再発性膀胱内BCGを有する35人のNMIBC患者からなる第I相臨床試験では、患者は膀胱内で0.1％DDM（n-ドデシル-β-D-マルトシド、トランスダクション増強剤として使用可能）で順次治療され、その後CG0070で治療されました。 CR率は48.6％、中央CR時間は10.4ヶ月でした。 探索的解析では、Rbリン酸化が臨界的または高値の患者の81.8％が治療に反応しました。 その後の第II相臨床試験（NCT02365818）の結果は、6ヶ月CR率が45％（95％CI 32-62％）であることを示しました。 良好な予備結果に基づき、研究者は第III相臨床試験（NCT04452591）を開始しました。 中間解析データは、CG0070単剤療法を受けたBCG無反応性NMIBC患者のCR率が75.7％（n=50/66）であり、試験で最も一般的な治療関連有害事象には一過性のグレード1-2の局所泌尿生殖器症状が含まれ、関連するグレード3以上の有害事象は観察されませんでした。 さらに、現在、腫瘍溶解性ウイルスによるBCG無反応性の治療のための複数のNMIBC臨床試験が進行中です。
組換えヒトアデノウイルス5型注射液は、腫瘍溶解性アデノウイルス抗腫瘍薬です。 簡単に言えば、それは主に以下のメカニズムを通じて抗腫瘍効果を発揮します：アデノウイルスが感染すると、ウイルスのE1a遺伝子が直ちに発現し、ウイルスの他の遺伝子の発現を調節し、宿主細胞をS期に入らせます。 宿主細胞はp53誘導アポトーシスを活性化することで応答し、それによりウイルスの継続的な複製を抑制します。 同時に、E1b55k遺伝子もアデノウイルスに存在し、少なくとも3つのメカニズムを通じてE1a誘導p53効果を防ぐことができます。 第一に、E1b55kはp53のアミノ末端に結合し、それによりp53のトランス活性化を抑制します；第二に、E1b55kはAd E4orf6と協力してp53タンパク質を加水分解および分解します；第三に、E1b55k単独でE3 SUMO1-p53リガーゼとして作用し、最終的にp53のポリユビキチン化とプロテアソーム分解をもたらします。 したがって、E1b55kはE1a誘導p53依存性細胞アポトーシスに対抗し、早期の細胞死を防ぎ、それにより正常細胞でウイルスを効果的に複製させます。 E1b55kがない場合、アデノウイルスはE1a誘導p53蓄積に対抗できず、したがって機能的なp53タンパク質を有する細胞で複製できません。 p53遺伝子の欠失または変異により、p53欠乏は多くの種類のヒトがんで一般的です。 組換えヒトアデノウイルス5型は、E1b55kおよびE3遺伝子の断片を遺伝子編集で欠失させることで、特定の腫瘍細胞で選択的に複製し、それにより腫瘍細胞を殺す効果を達成できます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
適格基準：
- 本臨床試験に自発的に参加し、試験手順を理解し、文面によるインフォームドコンセントを提供すること。
- 年齢が18歳以上で、性別は問わない。
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status scoreが2以下であること。
- 予想生存期間が2年以上であること。
- 組織学的に確認された高リスク非筋層浸潤性膀胱癌（NMIBC）（「高リスク」の定義は付録1を参照）。
- 初回投与の6週間以内に行われた膀胱鏡検査または経尿道的膀胱腫瘍切除術（TURBT）後に残存病変がないか、または残存病変が上皮内癌（CIS）に限定されていること。
- 十分な血液学的および臓器機能を有すること：
血液学的（14日以内に輸血、成長因子、または造血刺激剤なし）：
好中球絶対数（ANC）≥1.0×10⁹/L; 血小板数（PLT）≥100×10⁹/L; ヘモグロビン（Hb）≥80 g/L。
肝機能：
総ビリルビン（TBIL）≤2×ULN; アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）および/またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤3×ULN。
腎機能：
血清クレアチニン（Cr）≤1.5×ULN。
心電図（ECG）：
QTc間隔 ≤450 ms（男性）または ≤470 ms（女性）、Fridericiaの式で補正（QTc = QT/(RR⁰·³³)）。
心臓超音波検査：
左室駆出率（LVEF）≥50%。
凝固：
活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≤1.5×ULN; 国際標準化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）≤1.5×ULN。
避妊要件
- 不妊手術を受けていない妊娠可能な参加者（男性または女性）は、試験期間中および治療後3ヶ月間、効果的な避妊法（例：子宮内避妊器具、経口避妊薬）を使用することに同意すること。
女性参加者（または男性参加者の女性パートナー）は、高度に効果的な避妊法を使用すること。
- 不妊手術を受けていない女性参加者は、初回投与の7日前に血清HCG検査が陰性であり、授乳中でないこと。
除外基準：
- 過去の膀胱への放射線治療
- 疾患進行を伴わない過去の治療（研究者の評価による）
- 細胞傷害性化学療法または他の薬剤（例：腫瘍溶解性ウイルス、IL-2）による過去の膀胱内療法。
- 全身化学療法、免疫チェックポイント阻害剤、または抗体薬物複合体（ADC）。
- 他のNMIBCの治験薬試験への参加。
- 初回投与の2週間以内の膀胱内BCG治療（ウォッシュアウト期間が2週間を超える場合は適格）。
- 現在、他の臨床試験で治験薬治療を受けている、または本試験の初回投与の4週間前にそのような治療を完了している。
- スクリーニング中に発見された上部尿路または尿道腫瘍（CTU/MRU）。 初回投与の5年以内の他の悪性腫瘍（例外：完全に治癒した上皮内癌、または研究者の判断による前立腺癌などの無増殖性悪性腫瘍）。
- IV抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬を必要とする活動性の重篤な感染症。 3級以上の尿路感染症（UTI）が2級以下に回復していない。
- 有害事象（例：敗血症、全身感染症、尿失禁）のため過去のBCG療法を中止した場合、2級以下に完全に回復していない限り。
- 臨床的に有意な心血管疾患、以下を含むがこれらに限定されない：
うっ血性心不全（NYHA Class >2）; 不安定狭心症; 6ヶ月以内の重篤な心筋梗塞; 介入を必要とする症状性不整脈。
- 免疫不全または移植歴、HIV陽性血清学およびその他の後天性/先天性免疫不全を含む。
- 臓器移植の既往または現在の免疫抑制剤の使用。
- 活動性ウイルス性肝炎 B型肝炎：HBeAg陽性かつHBV DNA ≥500 IU/mL。 C型肝炎：抗HCV陽性かつHCV RNAが検出下限以上。
過敏症または不耐性
- 治験薬またはその添加物に対する既知のアレルギーまたは不耐性。
- 試験参加リスクを増加させる可能性がある、試験結果を妨げる可能性がある、または研究者の裁量で不適格と判断されるその他の重篤な身体的/精神的疾患、異常な検査結果、または要因。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：単一アーム
この実験の投与サイクルは、6回の導入点滴期間（連続6週間、週1回）と15回の維持点滴期間（初期導入点滴後3、6、12、18、24ヶ月の最初の3週間、週1回、合計月3回）を含みます。
この研究は、DLTが決定されるまで、用量漸増に「3+3」原則を採用します。
DLT観察期間は、導入点滴期間前の6週間です。
この実験では、1×10¹²vp、2×10¹²vp、3×10¹²vpの3つの用量群を事前設定します。
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この試験の投与サイクルは、6回の導入投与期間（6週連続で週1回）と15回の維持投与期間（初期導入投与後の3、6、12、18、24ヶ月の最初の3週間は週1回、合計で月3回）を含みます。
この研究では、DLTが決定されるまで、用量増加に「3+3」原則を採用します。
DLT観察期間は、導入投与期間の前の6週間です。
この試験では、1×10^12vp、2×10^12vp、3×10^12vpの3つの用量群を事前に設定します。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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3か月CR
時間枠：3か月
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各投与量群における、再構成ヒトアデノウイルス5型注射剤の膀胱内注入を受けた患者の3ヶ月時点での完全奏効（CR）率。CRは、ITT集団において、尿細胞診検査が陰性、画像診断で腫瘍が検出されず、生検が陰性であることと定義されます。
主要解析集団（FAS）に奏効データがない被験者は、無奏効者としてカウントされます。
有効性解析セットに基づいて解析
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3か月
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DLT
時間枠：6週間
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DLTは、DLT観察期間中に発生する試験薬に関連する以下のいずれかの事象として定義されます（グレード基準はNCI CTCAE 5.0を参照）：
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6週間
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MTD
時間枠：6週間
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本研究では用量漸増法を採用し、初期用量群から開始し、各用量群に少なくとも3例を割り当てます。
DLTが発生しない場合は次の用量群に引き上げられます。1例のDLTが発生した場合は、同じ用量群に3例を再登録します。
新たに登録した3例にDLTがなければ、次の用量群に進みます。
それ以外の場合は、用量漸増実験を中止します。
この用量レベルがMTDとなります。
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6週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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有害事象
時間枠：12ヶ月
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有害事象（AEs）および重篤な有害事象（SAEs）の種類、発生率、重症度（CTCAE v5.0に従って評価）、持続時間、および研究薬との関連性（バイタルサイン、異常心電図、臨床検査を含む）
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12ヶ月
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DoR
時間枠：24ヶ月
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CR寛解期間
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24ヶ月
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6か月CR
時間枠：6ヶ月
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6ヶ月
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12か月CR
時間枠：12か月
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12か月
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RFS
時間枠：24か月
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無再発生存率
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24か月
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BI-EFS
時間枠：24ヶ月
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膀胱温存下での無増悪生存
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24ヶ月
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膀胱切除術までの時間
時間枠：24か月
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投薬終了から膀胱切除までの期間
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24か月
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根治的膀胱全摘除率
時間枠：24ヶ月
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24ヶ月
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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バイオマーカー
時間枠：12ヶ月
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組換えヒトアデノウイルス5型注射剤の点滴前および点滴中の組織、血液、尿のバイオマーカー（CCF、CNA、その他のutDNAパラメータを含むがこれらに限定されない）
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12ヶ月
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点眼液及び尿中の薬物回収
時間枠：12か月
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12か月
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PKパラメーター
時間枠：12ヶ月
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薬物動態パラメータ（血漿中薬物濃度などを含む）
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12ヶ月
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PDパラメータ
時間枠：12ヶ月
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尿中のインターロイキン-6（IL-6）やインターフェロン-I（IFN-I）などのサイトカインレベルを含むがこれに限定されない
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12ヶ月
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免疫原性
時間枠：12ヶ月
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薬剤耐性抗体および中和抗体の陽性結果の発生を含む。
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12ヶ月
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協力者と研究者
スポンサー
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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