術前の身体的運動、栄養サポート、心理的準備（マルチモーダルプリハビリテーション）による患者の全体的な健康状態の強化と術後合併症の軽減 ― 多施設共同無作為化比較試験 (PREHAB)

手術後の合併症による死亡は、手術後の第三位の死因（約13人に1人）です。世界的に見ても、これは重要な公衆衛生上の課題であり、隠れたパンデミックであると主張されています。このパンデミックの規模は、米国外科学会NSQIPデータベースを調査した研究でさらに強調されており、手術後30日以内に自宅に戻れなかった患者が19％に上ると報告されています。さらに、術後合併症の重症度は全生存期間と有意に関連しています。この事実にもかかわらず、進行または再発性の消化器癌（例：骨盤内癌；腹膜、食道、肝臓、胃、膵臓）の患者にとって、完全切除は生存の唯一の希望です。ドイツでは毎年約85,000人が消化器癌の大手術を必要としており、術後合併症の低減が優先度の高い臨床目標であることが求められています。

これは、ドイツ初の大規模多施設共同プレハビリテーション試験（ケルン、ベルリン、テュービンゲン、マインツ）であり、手術を受ける患者の修正可能な術前リスク因子に対処するために、現代の多様式プレハビリテーションの全側面を統合します：術前運動による機能低下防止、栄養最適化、心理的介入（これら3つの介入は計画中の試験の一部）、周術期の経過理解、およびプレハビリテーションパスウェイへの患者の遵守の役割。これは、これまでの異質性が高く、主に単一様式介入に焦点を当ててきた他の研究とは対照的です。本研究の主要エンドポイントである術後合併症（Clavien-Dindo分類III-V度）は、プレハビリテーション研究では新規ですが、現在の大規模外科多施設共同試験ではよく知られています。我々の仮説は、プレハビリテーションが術後合併症の発生率を減少させ、それによりより良い生存率に向けた予後意義を持つというものです。

意図する研究対象集団は、合併症リスクが高く、医療費が増加し、長期的な癌転帰が不良な高併存疾患コホートであり、生理的容量が低く合併症発生率が高いことが、意図した腫瘍治療への復帰を達成できない主要な要因です。

適格基準：1）年齢≧18歳／≦80歳；2）選択的腹部癌大手術の候補（骨盤内臓全摘除術、腫瘍減量手術、食道切除術、経横隔膜胃切除術、肝切除術、膵切除術、直腸切除術）；3）Duke Activity Status Indexスコア＜40；4）併存疾患の存在により定義される外科的合併症の高リスク：4a）冠動脈疾患の既知または記録された既往歴、4b）心不全の既知または記録された既往歴またはBNP＞400pg/mL；4c）Ariscatスコア＞4434により記録された肺合併症の高リスク、4d）経口血糖降下薬および／またはインスリンで現在治療中の糖尿病、4e）術前血清クレアチニン＞200μmol/l（＞2.8 mg/dl）、4f）病的肥満（BMI≧35 kg/m2）、4g）6分間歩行試験（6-MWT）＜400メートルまたはCPET導出パラメータ（無酸素性閾値（実施時）＜12 ml/kg/min、ピークVO2＜16 mL/kg/min、ピークVO2＜710 mL/m2、またはVe/VCO2［二酸化炭素に対する換気当量］＞35）により確認された術前機能低下；5）手術前に少なくとも4週間の多様式プレハビリテーション介入を可能にするスケジュールおよび運動への患者の意欲除外基準：1）非選択的手術；2）不安定な心臓または呼吸器疾患；3）運動トレーニングを妨げる運動器制限、重度の機能低下および虚弱性を含み、CPETテストの完了不能またはピークVO2＜10 ml/kg/minに反映される；4）プログラム遵守を妨げる認知機能低下。

プレハビリテーション介入：

プレハビリテーションプログラムは、標的多様式身体運動プログラムから構成され、栄養および心理学的相談が補完されます。参加者は、個別化された進行性術前運動および教育プログラム（介入群）または通常ケアのみ（対照群）に割り当てられます。対照群の参加者は、運動および栄養推奨に関する書面情報を受け取ります。両群で、全研究期間を通じて一般的な身体活動レベルおよび栄養行動がスクリーニングされます。活動プログラムへの遵守は、プロトコル解析を実施するために記録および文書化されます。

プレハビリテーションプログラムの運動部分は、ドルトムント工科大学およびドイツスポーツ大学ケルン（Zimmer教授およびBloch教授監修）のスポーツ科学者によって設計され、癌患者を含む様々な臨床集団に対して比較可能なプログラムを実施および実行する経験があります（例：最近のH2020乳癌患者運動試験、https://www.h2020preferable.eu/partners/）。準備段階（1-6ヶ月）では、運動プログラムの教育および文書資料ならびに「運動SOP」が作成され、全研究センターに提供されます。全研究施設は、運動SOPに従って同一の運動プログラムを実施します。各施設のスポーツセラピストとドルトムント工科大学およびドイツスポーツ大学ケルンの責任あるスポーツ科学者による定期的なビデオ会議が毎週実施され、介入の忠実度およびBorgスケールの一貫性が追跡されます。

このプログラムの全体的な目的は、与えられた時間枠内で身体能力（筋力および持久力に関して）を最大化することです。監督付き進行性運動プログラムは、専門のスポーツセラピストによって実施および監督され、週3回50分のセッションから構成されます。各セッションは、（i）患者の筋力を高めることを目的とした抵抗運動部分と、（ii）患者の心肺機能を改善することを目的とした持久力部分に分けられます。自宅ベースのウォーキングプログラム（通常ケアとして）は、介入群でプレハビリテーションプログラムに参加しない日に実施されます。

進行性抵抗トレーニング（20分）主要筋群に対する3種類のマシンベースの運動（スクワット、ベンチプレス、ローイング）3セット、10-12回、90秒の休憩重量は、自己知覚疲労度（RPEスケール）に基づいて個別に漸進的に調整され、患者が最低8回、最高12回完了できるようにします。初期負荷は、検証済みの12-RM評価に基づいて調整されます。

進行性持久力トレーニング（30分）

自転車ベースの周期化エルゴメータートレーニングで、中等度持続トレーニング（MCT）および高強度インターバルトレーニング（HIIT）から構成されます。セッション間の周期化：

第1週：MCT - MCT - MCT第2週：MCT - HIIT - MCT第3週：HIIT - MCT - HIIT第4週：HIIT - HIIT - HIIT強度は、初期CPETで達成されたピークパワー出力（PPO）に従って調整されます。

MCT：5分ウォームアップ、60％PPOで20分連続、5分クールダウンHIIT：5分ウォームアップ、85-90％PPOで1.5分間の5インターバル、インターバル間に3分の無負荷ペダリング、5分クールダウン。

深呼吸運動／スパイロメータ

プレハビリテーション群は、術前4週間にわたり、最初のプレハビリテーション訪問時に監督下で、および自宅で毎日2回（朝・夕）インセンティブスパイロメータ（IS）を用いた深呼吸運動（DBE）トレーニングを実施します。ISトレーニング指導は、最初の運動セッション前にスポーツ医学スタッフによって実践的に提供されます。専門家はまずISを紹介し、運動中にISを保持する適切な姿勢のデモンストレーションとともに使用方法を説明します。吸気、息止め、呼気のステップは監督下で実施されます。DBEセッションは20分間で、以下のプロトコルと患者への指示を含みます：1）姿勢：椅子またはベッドに直立して座る、2）セットアップ：通常の呼気後、口にマウスピースを置き、唇をしっかりと閉じる、3）吸気：口からゆっくり深く息を吸い、スパイロメータのピストンまたはボールが上昇するのを見る、4）目標：インジケータが矢印の間にとどまるか、設定目標（マークされている場合）に達することを目指す、5）速すぎるとボールが急上昇し、遅すぎると低く留まるため、呼吸が速すぎないように指示、6）保持段階：患者は頂点で3〜5秒間息を止める、7）呼気段階：患者はマウスピースを取り外し、通常通り息を吐く、8）咳：患者は粘液を除去するために深く強い咳をするよう指示される、9）休息＆繰り返し：患者は短く休息し、20分間に最大5回繰り返す。

栄養介入術前段階（手術の5週間前＝試験訪問表参照）において、登録栄養士が介入群で修正版Patient-generated subjective global assessment（PG-SGA SF）36,37およびMalnutrition Universal Screening Tool（MUST）38,39を用いて栄養および食習慣の初期評価を実施します。また、介入群で3日間の総食物日記が実施され、個々の栄養失調リスク（以下の1つ以上：PG SGA SF≧4、MUST≧2、BMI＜20、血清アルブミン＜30 g/L）が評価されます。上記評価の結果に基づき、栄養介入は栄養学訓練を受けた医師および／または臨床助手（栄養士）によって、適切な食品選択および水分摂取に関する個別栄養ケア計画を設計し、最適な食事量、サプリメント（タンパク質サプリメント）、および増加した栄養密度を考慮して栄養ニーズを満たすように実施されます。ホエイタンパク質サプリメントは、最小1.5 g/kgの現在体重の日々のタンパク質摂取を保証するために処方されます。これらのサプリメントは、トレーニング日には運動直後、または毎朝朝食後に摂取されます。ビタミン欠乏症（例：ビタミンD）のリスクがある場合、3日間総食物日記に基づくビタミン補給が勧められます。さらに、栄養失調リスクに関わらず、全参加者は食事習慣の最適化（例：野菜および果物の摂取増加、ライフスタイルリスクに関する推奨、禁煙／禁酒プログラムの提供）のために集中的なカウンセリングを受けます。週1回、患者は電話で連絡され、栄養学訓練を受けた医師および／または臨床助手（栄養士）による個別栄養概念の支援および再評価が行われます。

心理的介入心理的介入は、苦痛を減少させ、情緒的健康を増進させることを目的としています。心理的介入は、術前段階（手術の4週間前から2日前まで＝試験訪問表参照）に、患者の希望に応じて研究センターでの対面またはビデオで実施されます。実施方法（対面またはビデオ）は、サブグループ解析で統計的に管理します。各心理的介入は30（±5）分間持続します。適切な技術を訓練された臨床助手（CA）が1対1セッションで心理的介入を実施します。最初のセッションで、CAは自己紹介し、心理的介入の内容と目的を説明します。各セッションは、Jacobsenに従った10分間の漸進的筋弛緩法（PMR）で始まります。CAはその後、運動について患者と議論します（例：実行可能性、運動経験、緊張と弛緩の知覚の違い）。その後、患者は深呼吸運動について指導されます。CAは患者にリラクゼーション技術の指示が記録されたCDを手渡し、次の数週間、1日2回（例：朝と夕方）リラクゼーション技術を使用するよう奨励します。これら2つの運動後にまだ時間がある場合、CAは患者を心理的資源（例：家族や友人、ペット、趣味、関心）または患者が快適と考えるテーマについての会話に引き込みます。セッション2、3、4の開始時に、CAは丁寧に患者に先週リラクゼーション技術を使用する機会があったか尋ね、患者の回答を文書化します。これは、一方で患者が定期的にリラクゼーション技術を実施する遵守度を高めるため、また他方で患者の定期的リラクゼーション技術実施遵守度について慎重な結論を導き出すことができるようにするためです。我々は、Generalized Anxiety Disorder 7（GAD-7）質問票を用いて、4週間のプレハビリテーションプログラム前後、および術後1、3、5日目および／または退院日に精神的苦痛のレベルを評価します。GAD-7により苦痛レベルの増加が検出された場合（GAD-7スコア≧10）、患者は病院内カウンセルの一部として専門の臨床心理士に紹介されます。

アウトカム測定

アウトカム測定は、2名の独立した研究者による盲検化研究エンドポイント委員会によって評価されます。観察者間変動が分析および報告されます。

主要エンドポイント：術後合併症（Clavien-Dindo分類III-V度）。これは、外科的リスクに敏感であり、癌患者の長期的（5年）生存率との予後関連性がある、よく知られた計量的かつ検証済みのアウトカムパラメータです。我々はこのアウトカムを、臨床的に関連する時間枠（手術後30日または患者の退院時）で分析し、予備データに基づくと、ほとんどのCDIII-V合併症が発生します。

予備的プレハビリテーション研究は、術前患者を運動させ機能的能力を改善することが実行可能であることを示しています。さらに最近実施されたRCTは、プレハビリテーションが合併症減少に有益な効果を持つというエビデンスに追加されています。しかし、これらの研究は主に結腸直腸癌患者を考慮しており、我々の計画試験のような上部消化管癌患者ではありません。この患者群は、30-40％のかなり高い合併症リスクに直面しています。

副次エンドポイント：1）術後包括的合併症指数（CCI）、2）医学的合併症（例：心臓、肺、敗血症＝全ての合併症はプロトコルで事前定義）；3）ICU滞在期間（LOICUS）、入院期間（HLOS）、手術後自宅滞在日数（DAH-30）4、術後補助療法開始までの時間／患者数4）費用効果／効用分析（RAND、iPCQ/iMCQ）；5）機能的能力（CPET、DASI）；6）生活の質（HRQoL、EORTC QLQ-C30）、周術期不安障害／うつ病の発生率（GAD-7）

7）バイオバンキング：上記の全エンドポイントに加えて、血清／末梢血単核球（PBMCs）および腫瘍材料は、二次段階でのメカニズム分析（例：炎症、創傷治癒、免疫機能）のために保存されます。プレハビリテーションの有効性に帰属する推定生物学的メカニズムには、運動の多面的効果が含まれ、これは多数の生理学的システムを通じて外科的転帰に影響を与える可能性があります。プレハビリテーションの一部としての運動は、骨髄由来細胞を刺激し、血管機能および創傷治癒を改善します。最大運動のエピソードは、一部の患者で前駆細胞集団を末梢循環に動員し、これは術後合併症の減少と関連していました。運動はまた、エリスロポエチンを生成し、赤血球数を増加させ、自然殺傷細胞産生を刺激し、これが腫瘍防御応答を調節する可能性があります。最近のエビデンスは、術前運動が腫瘍グレードをダウンステージさせる可能性があることを示唆しています。これらの有益な効果は、運動誘発性抗炎症経路および腫瘍競合的リンパ球の動員および活性化によって駆動される可能性があります。上記のメカニズムは、研究トピックに関して連続分析で調査されます：1. 内皮再生、2. 炎症3. 腫瘍防御および4. 認知機能。特定のトランスレーショナルメカニズム（例：臨床腫瘍防御のための自然殺傷細胞の運動刺激）を明確にし、分析のための追加資金を申請するために、追加研究提案（「Sachbeihilfeantrag」）が提出されます。特定のトランスレーショナルメカニズムを明確にし、分析のための追加資金を申請するために、追加研究提案（「Sachbeihilfeantrag」）が提出されます。

バイアス対策

対象者登録は連続的です（例：便宜標本ではない）。選択バイアスは、腫瘍エンティティによる層別化された1:1比率の無作為割り当てにより最小化されます：

1. 上部消化管＝食道切除術、経横隔膜胃切除術
2. 下部消化管＝骨盤内臓全摘除術、腫瘍減量手術、直腸切除術
3. 肝膵胆道手術（HPB）＝肝切除術、膵切除術

無作為化手順は、可変長の置換ブロックに基づき、中央24/7インターネットサービス（例：ALEA、FormsVision BV、Abcoude、NL）として実装されます。実施バイアスは、研究プロトコルの注意深い遵守および遵守度の継続的モニタリングにより最小化されます。データを分析する統計学者の単一盲検化が実施されます。離脱バイアスは、優れた無料医療の提供および専任訓練研究スタッフによる対象者管理により最小化されます。検出バイアスは、可能な限りの注意深い標準化およびアウトカム評価のマスキングにより最小化されます。主要アウトカム測定（合併症、LOICUS、HLOS、DAH-30）の測定は、バイアスリスクが低いです。

提案サンプルサイズ／検出力計算

我々は、対照群（CON）で少なくとも1つのClavien-Dindo III度術後合併症を有する患者の割合を35％（文献および自らのパイロットデータ／表3に基づく）と仮定し、実験的プレハビリテーション介入（EXP）に基づく40％の相対的減少、したがって14％ポイントの絶対的減少から21％（EXP）と仮定します。これは、Barberan-Garciaら48が50％の相対的減少を報告しているため、控えめな仮定と思われます。両側有意水準5％で80％検出力を仮定すると、Pearsonのカイ二乗検定は群あたりn=161対象者、すなわち合計n=322対象者を必要とします（Stata/SE 16.1、StataCorp LLC、College Station、TX、USA）。さらに20％の離脱（例：非遵守、プレハビリテーション中止、追跡不能による）を仮定すると、合計n=403（≒322/0.8）対象者が登録および無作為化される必要があります（意向治療解析のために）。セラピストまたは医師によるクラスター効果は検出力計算では無視できると仮定しますが、統計分析で探索されます。

遵守／追跡不能率

我々は、患者が術前に無料の運動テストを受け、周術期経過をどの生理的容量レベルで開始するかを知ることを歓迎すると予想します。介入群は、動機付けが高く時間消費の少ない個別調整運動計画を受け取ります。さらに、運動プログラムのタイプ（インターバルトレーニング）は患者に優しく、彼らの身体能力に適応されます。それにもかかわらず、我々は研究コホートの20％の脱落率（例：非遵守、プレハビリテーション中止による）を予想し、それに応じてサンプルサイズを調整しました。

8.10 登録の実行可能性／研究対象集団へのアクセス

大規模大学病院として、含まれる4研究施設（ケルン、ベルリン、マインツ、テュービンゲン）は、提案サンプルサイズ（n=403）に十分な患者を登録するために十分な手術数（各研究施設あたり年250-300件の腹部大手術症例）を実施しています。さらに、ケルン大学病院の食道切除患者の臨床データ（n=663、2016-2020）に基づき、我々の研究コホートで十分な術後合併症数が予想されます。高症例数で専門知識が高いセンターを考慮しても、依然として食道切除患者の50％がClavien-Dindo≧IIIの合併症を患っていました。

以下に、含まれる手術タイプおよび文献で説明されている代表的な合併症率をまとめます。高度外科侵襲（50％合併症率）：例：食道切除術、膵頭十二指腸切除術、経横隔膜胃切除術。中等度外科侵襲（30％合併症率）：例：胃バイパス、全結腸切除術、直腸切除術、主要肝切除術、膵切除術。低度外科侵襲（10％合併症率）：部分胃切除術、スリーブ胃切除術、分節結腸切除術、小肝切除術、Clavien-Dindo合併症III-V度は肝切除後10％以内、膵切除後38％で記述されているため、我々の研究エンドポイントの実行可能性を確保するために、研究コホートでかなりの数のIII-V度合併症が予想されます。我々は以前の研究から、この試験で実施される術前運動のタイプが楽しく、患者の身体的フィットネスに適切に適応されていることを知っています。