Ejercicio Físico Preoperatorio, Soporte Nutricional y Preparación Psicológica (Prehabilitación Multimodal) para Fortalecer la Salud General de los Pacientes y Reducir las Complicaciones Postoperatorias - un Ensayo Multicéntrico Aleatorizado y Controlado (PREHAB)

Las complicaciones postoperatorias que conducen a la muerte después de la cirugía son la tercera causa más común de muerte (aproximadamente una de cada 13 muertes). A nivel mundial, esto representa un importante desafío de salud pública y se argumenta que es una pandemia oculta. La magnitud de esta pandemia se destaca aún más en un estudio que interrogó la base de datos NSQIP del American College of Surgeons y reportó que el 19% de los pacientes no había regresado a casa dentro de los 30 días posteriores a la cirugía. Además, la gravedad de las complicaciones postoperatorias se correlaciona significativamente con la supervivencia general. A pesar de este hecho, para los pacientes que presentan cáncer gastrointestinal avanzado o recurrente (por ejemplo, cáncer dentro de la pelvis; peritoneal, esófago, hígado, estómago y páncreas) la resección completa sigue siendo la única esperanza de supervivencia. Aproximadamente 85,000 alemanes requieren cirugía mayor por cáncer gastrointestinal cada año. Esto exige que la reducción de las complicaciones postoperatorias sea un objetivo clínico de alta prioridad.

Este es el primer ensayo grande de prehabilitación multicéntrico (Colonia, Berlín, Tubinga y Maguncia) en Alemania que integrará todos los aspectos de la prehabilitación multimodal moderna para abordar los factores de riesgo preoperatorios modificables identificados en pacientes que se presentan para cirugía: ejercicio preoperatorio para la desacondicionamiento, optimización nutricional, intervención psicológica (estas tres intervenciones son parte de nuestro ensayo planificado), comprender el perioperatorio y el papel de los pacientes para cumplir con las vías de prehabilitación. Esto contrasta con otros estudios hasta la fecha que son heterogéneos y se han centrado predominantemente en una intervención unimodal. El criterio de valoración principal de este estudio => complicaciones postoperatorias (Clasificación de Clavien-Dindo grado III-V) es novedoso para los estudios de prehabilitación pero bien conocido en los actuales grandes ensayos quirúrgicos multicéntricos. Nuestra hipótesis es que la prehabilitación reduce la incidencia de complicaciones postoperatorias y, por lo tanto, tiene importancia pronóstica hacia una mejor supervivencia.

La población de estudio prevista es una cohorte con alta comorbilidad, con alto riesgo de complicaciones, mayor gasto sanitario y malos resultados oncológicos a largo plazo, ya que la baja capacidad fisiológica y la alta incidencia de complicaciones son impulsores clave para no lograr el retorno a la terapia oncológica prevista.

Criterios de inclusión: 1) Edad ≥18/ ≤80 años; 2) Candidato para cirugía mayor electiva de cáncer abdominal (exenteración pélvica, cirugía citorreductora, esofagectomía, gastrectomía transhiatal, hepatectomía, pancreatectomía, resección rectal); 3) Puntuación del Índice de Estado de Actividad de Duke <40; 4) Alto riesgo de complicaciones quirúrgicas definido por la presencia de enfermedad comórbida como uno o más de los siguientes: 4a) Historia conocida o documentada de enfermedad arterial coronaria, 4b) Historia conocida o documentada de insuficiencia cardíaca o BNP >400 pg/mL; 4c) Alto riesgo de complicaciones pulmonares documentado por puntuación Ariscat >4434, 4d) Diabetes tratada actualmente con un agente hipoglucemiante oral y/o insulina, 4e) Creatinina sérica preoperatoria >200 μmol/L (>2.8 mg/dL), 4f) Obesidad mórbida (IMC ≥35 kg/m²), 4g) Desacondicionamiento preoperatorio confirmado por prueba de caminata de seis minutos (6-MWT) <400 metros o por parámetros derivados de CPET (ya sea umbral anaeróbico (si se realiza) <12 mL/kg/min, VO2 pico <16 mL/kg/min, VO2 pico <710 mL/m², o Ve/VCO2 [equivalentes ventilatorios para dióxido de carbono] >35); 5) Agenda que permita al menos 4 semanas para la intervención con prehabilitación multimodal antes de la cirugía y disposición del paciente para ejercitarse Criterios de exclusión: 1) Cirugía no electiva; 2) Enfermedad cardíaca o respiratoria inestable; 3) Limitaciones locomotrices que impidan el entrenamiento físico, incluido desacondicionamiento severo y fragilidad reflejados por la incapacidad de completar la prueba CPET o VO2 pico <10 mL/kg/min; 4) Deterioro cognitivo que impida la adherencia al programa.

Intervención PREHAB:

El programa de prehabilitación consiste en un programa de ejercicio físico multimodal dirigido y estará acompañado de asesoramiento nutricional y psicológico. Los participantes serán asignados a un programa de ejercicio y educación preoperatorio progresivo individualizado (grupo de intervención) o solo a la atención habitual (grupo control). Los participantes del grupo control recibirán información escrita sobre recomendaciones de ejercicio y nutrición. Los niveles de actividad física general y el comportamiento nutricional serán evaluados durante todo el período de estudio en ambos grupos. La adherencia al programa de actividad será registrada y documentada para realizar un análisis por protocolo.

La parte de ejercicio del programa de prehabilitación fue diseñada por científicos del deporte de la Universidad TU Dortmund y la Universidad Alemana del Deporte de Colonia (supervisados por el Prof. Zimmer y el Prof. Bloch), quienes tienen experiencia en implementar y realizar programas comparables para diversas poblaciones clínicas, incluidos pacientes con cáncer (por ejemplo, un ensayo reciente de ejercicio H2020 con pacientes de cáncer de mama, https://www.h2020preferable.eu/partners/). Dentro de la fase de preparación (meses 1-6), se preparará y entregará a todos los centros de estudio material de enseñanza y documentación para el programa de ejercicio, así como un 'SOP de Ejercicio'. Todos los sitios de estudio realizarán el mismo programa de ejercicio de acuerdo con el SOP de ejercicio. Se realizarán reuniones semanales por video de los terapeutas deportivos de cada sitio con los científicos deportivos responsables de la Universidad TU Dortmund y la Universidad Alemana del Deporte de Colonia para realizar un seguimiento de la fidelidad de la intervención y la consistencia de la escala de Borg.

El objetivo general de este programa es maximizar la capacidad física (en cuanto a fuerza y resistencia) dentro del plazo dado. El programa de ejercicio progresivo supervisado será realizado y supervisado por un terapeuta deportivo profesional, consistiendo en tres sesiones de 50 minutos por semana. Cada sesión se dividirá en (i) una parte de ejercicio de resistencia, con el objetivo de aumentar la fuerza de los pacientes y (ii) una parte de resistencia con el objetivo de mejorar la aptitud cardiorrespiratoria de los pacientes. Se realizará un programa de caminata en casa (según la atención habitual) en el grupo de intervención los días en que no asistan al programa de prehabilitación.

Entrenamiento de Resistencia Progresivo (20 min) Tres ejercicios diferentes en máquinas para grupos musculares principales (Sentadilla, Press de banca, Remo) Tres series, 10-12 repeticiones, con descansos recreativos de 90 segundos Los pesos se ajustarán progresiva e individualmente al agotamiento autopercibido (Escala RPE) para que los pacientes puedan completar un mínimo de ocho y un máximo de doce repeticiones. La carga inicial se ajustará en base a una evaluación validada de 12-RM.

Entrenamiento de Resistencia Progresivo (30 min)

Entrenamiento periodizado en ergómetro basado en ciclo, consistente en entrenamiento continuo moderado (MCT) y entrenamiento interválico de alta intensidad (HIIT). Periodización entre sesiones:

Primera semana: MCT - MCT - MCT Segunda semana: MCT - HIIT - MCT Tercera semana: HIIT - MCT - HIIT Cuarta semana: HIIT - HIIT - HIIT La intensidad se ajustará de acuerdo con la potencia de salida máxima (PPO) alcanzada en la CPET inicial.

MCT: 5 min de calentamiento, 20 min continuos al 60% PPO, 5 min de enfriamiento HIIT: 5 min de calentamiento, 5 intervalos de 1.5 min al 85-90% PPO con 3 min de pedaleo sin carga entre intervalos, 5 min de enfriamiento.

Ejercicio de respiración profunda / Espirómetro

El grupo de prehabilitación realizará entrenamiento de ejercicio de respiración profunda (DBE) con espirómetro de incentivo (IS) bajo supervisión en la primera visita de prehabilitación y en casa diariamente dos veces (mañana y noche) durante 4 semanas preoperatoriamente. Las instrucciones de entrenamiento IS se darán prácticamente por el personal de medicina deportiva antes de la primera sesión de ejercicio. Los expertos primero presentarán el IS y explicarán cómo se usa con una demostración de la posición adecuada para sostener el IS durante el ejercicio. Los pasos de inspiración, retención de la respiración y espiración se realizarán bajo supervisión. La sesión de DBE tomará 20 minutos, conteniendo el siguiente protocolo e instrucción al paciente: 1) Posición: Sentado erguido en una silla o cama, 2) Configuración: Instrucción de exhalar normalmente, luego colocar la boquilla en la boca, sellando los labios firmemente, 3) Inhalación: Respirar lenta y profundamente por la boca, observando que el pistón o bola del espirómetro suba, 4) Objetivo: Apuntar a que el indicador permanezca entre las flechas o alcance su meta establecida (si está marcada), 5) Instrucción de no respirar demasiado rápido ya que hace que la bola se dispare y no demasiado lento ya que se mantiene baja, 6) Fase de retención: El paciente retiene la respiración en la parte superior durante 3 a 5 segundos, 7) Fase de exhalación: El paciente retira la boquilla y exhala normalmente, 8) Tos: Se instruye al paciente a dar una tos profunda y fuerte para eliminar la mucosidad, 9) Descanso y Repetición: El paciente descansa brevemente y repite hasta 5 veces durante 20 minutos.

Intervención Nutricional En la fase preoperatoria (5 semanas antes de la cirugía => ver tabla de visitas del ensayo), un dietista registrado realizará una evaluación inicial sobre hábitos nutricionales y dietéticos en el grupo de intervención con la evaluación subjetiva global generada por el paciente modificada (PG-SGA SF)36,37 y la Herramienta de Detección Universal de Desnutrición (MUST)38,39. Además, el grupo de intervención realizará un diario alimentario total de 3 días para evaluar el riesgo individual de desnutrición (uno o más de los siguientes: PG SGA SF≥4, MUST≥2, IMC<20, Albúmina sérica <30 g/L). Basado en los resultados de la evaluación anterior, la intervención nutricional será realizada por un médico capacitado en ecotrofología y/o un asistente clínico (dietista) diseñando un plan de atención nutricional individual sobre elecciones alimentarias apropiadas e ingesta de líquidos para satisfacer sus necesidades nutricionales considerando el tamaño óptimo de las comidas, suplementos (suplemento proteico) y mayor densidad de nutrientes. Se prescribirá suplemento de proteína de suero para garantizar una ingesta diaria de proteínas mínima de 1.5 g/kg de peso corporal actual. Estos suplementos se consumirán inmediatamente después del ejercicio durante los días de entrenamiento o cada mañana después del desayuno. En casos con riesgo de deficiencias vitamínicas (por ejemplo, Vitamina D), se aconsejará suplementación vitamínica según el diario alimentario total de 3 días. Adicionalmente, todos los participantes, independientemente de su riesgo individual de desnutrición, recibirán asesoramiento intensivo para optimizar hábitos alimenticios (por ejemplo, mayor ingesta de verduras y frutas, recomendaciones sobre riesgos de estilo de vida y se ofrecerá un programa para dejar de fumar/beber alcohol). Una vez a la semana se contactará a los pacientes por teléfono para apoyar y reevaluar los conceptos nutricionales individuales por un médico capacitado en ecotrofología y/o un asistente clínico (dietista).

Intervención Psicológica La intervención psicológica tiene como objetivo disminuir la angustia y aumentar el bienestar emocional. La intervención psicológica se realizará en la fase preoperatoria (4 semanas hasta 2 días antes de la cirugía => ver tabla de visitas del ensayo) ya sea en persona en los centros de estudio o por video, dependiendo de la preferencia de los pacientes. Controlaremos estadísticamente el método de implementación (presencial o video) en análisis de subgrupos. Cada intervención psicológica dura 30 (+/- 5) minutos. Un asistente clínico (CA) capacitado en las técnicas apropiadas llevará a cabo la intervención psicológica en una sesión 1 a 1. En la primera sesión, el CA se presenta y explica el contenido y objetivo de la intervención psicológica. Cada sesión comienza con 10 minutos de Relajación Muscular Progresiva (PMR) según Jacobsen. Luego, el CA discute el ejercicio con el paciente (por ejemplo, viabilidad, experiencia de ejercicio, diferencias en la percepción de tensión y relajación). Posteriormente, se instruye al paciente en un ejercicio de respiración profunda. El CA entrega un CD con instrucciones sobre técnicas de relajación al paciente y lo alienta a usar técnicas de relajación dos veces al día (por ejemplo, por la mañana y por la noche) durante las siguientes semanas. Si aún hay tiempo después de estos dos ejercicios, el CA involucrará al paciente en una conversación sobre sus recursos psicológicos (es decir, familia y amigos, mascotas, pasatiempos, intereses) o temas considerados agradables por el paciente. Al comienzo de las sesiones 2, 3 y 4, el CA preguntará cortésmente a los pacientes si ha tenido la oportunidad de usar las técnicas de relajación en la última semana y documentará las respuestas de los pacientes. Esto sirve por un lado para aumentar la adherencia del paciente a realizar regularmente técnicas de relajación, pero también para poder sacar conclusiones cautelosas sobre la adherencia del paciente a realizar regularmente técnicas de relajación. Evaluaremos el nivel de angustia mental utilizando el Cuestionario de Trastorno de Ansiedad Generalizada 7 (GAD-7) antes y después del programa de prehabilitación de 4 semanas, así como postoperatoriamente en los días 1, 3, 5 y/o el día del alta. Si se detecta un nivel aumentado de angustia por el GAD-7 (puntuación GAD-7 >= 10), los pacientes serán referidos a un psicólogo clínico profesional como parte de un consejo intrahospitalario.

Medidas de resultado

Las medidas de resultado serán evaluadas por un comité de criterios de valoración ciego del estudio de dos investigadores independientes. La variabilidad interobservador será analizada y reportada.

Criterio de valoración principal: Complicaciones postoperatorias (Clasificación de Clavien-Dindo grado III-V). Este es un parámetro de resultado bien conocido, métrico y validado que es sensible al riesgo quirúrgico y asociación pronóstica con la supervivencia a largo plazo (cinco años) en pacientes con cáncer. Analizaremos este resultado en el contexto de una ventana de tiempo clínicamente relevante (30 días después de la cirugía o tiempo del alta del paciente), donde, basado en nuestros datos preliminares, ocurren la mayoría de las complicaciones CDIII-V.

Estudios preliminares de prehabilitación han demostrado que es factible ejercitar a los pacientes preoperatoriamente y mejorar la capacidad funcional. Recientemente se han realizado más ECA que se suman al cuerpo de evidencia de que la prehabilitación tiene efectos beneficiosos en la reducción de complicaciones. Sin embargo, estos estudios consideran principalmente pacientes con cáncer colorrectal y no pacientes con cáncer gastrointestinal superior como en nuestro ensayo planificado. Este grupo de pacientes enfrenta un riesgo de complicaciones bastante alto del 30-40%.

Criterios de valoración secundarios: 1) Índice de Complicaciones Integral postoperatorio (CCI), 2) Complicaciones médicas (es decir, cardíacas, pulmonares, sepsis => todas las complicaciones se predefinirán en el protocolo); 3) Duración de la estancia en UCI (LOICUS), Duración de la Estancia Hospitalaria (HLOS), Días en casa después de la cirugía (DAH-30)4, tiempo/número de pacientes para iniciar terapia adyuvante postoperatoria 4) Análisis de costo-efectividad/utilidad (RAND, iPCQ/iMCQ); 5) Capacidad funcional (CPET, DASI); 6) Calidad de vida (HRQoL, EORTC QLQ-C30), incidencia de trastorno de ansiedad/depresión perioperatorio (GAD-7)

7) Biobanco: Además de todos los criterios de valoración mencionados anteriormente, suero/células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y material tumoral se almacenarán para análisis mecanicista (por ejemplo, inflamación, curación de heridas, función inmune) en un segundo paso. Los mecanismos biológicos putativos atribuidos a la efectividad de la prehabilitación incluyen los efectos pleiotrópicos del ejercicio, que a través de numerosos sistemas fisiológicos pueden impactar el resultado quirúrgico. El ejercicio como parte de la prehabilitación estimula las células derivadas de la médula ósea mejorando la función vascular y la curación de heridas. Un episodio de ejercicio máximo movilizó poblaciones progenitoras a la circulación periférica en algunos pacientes y esto se asoció con menos complicaciones postoperatorias. El ejercicio también genera eritropoyetina, aumentando los recuentos de glóbulos rojos y estimula la producción de células asesinas naturales, lo que puede modular la respuesta de defensa tumoral. Evidencia reciente sugiere que el ejercicio preoperatorio puede reducir el estadio del tumor. Estos efectos beneficiosos pueden ser impulsados por vías antiinflamatorias inducidas por el ejercicio, así como por una movilización y activación de linfocitos competitivos con el tumor. Los mecanismos anteriores se investigarán en análisis consecutivos con respecto a los temas de investigación: 1. regeneración endotelial, 2. inflamación 3. defensa tumoral y 4. función cognitiva. Se presentará una propuesta de investigación adicional ("Sachbehilfeantrag") para aclarar los mecanismos translacionales específicos (es decir, estimulación por ejercicio de células asesinas naturales para defensa tumoral clínica) y solicitar financiación adicional para los análisis. Se presentará una propuesta de investigación adicional ("Sachbeihilfeantrag") para aclarar los mecanismos translacionales específicos y solicitar financiación adicional para los análisis.

Métodos contra sesgo

El reclutamiento de sujetos es consecutivo (es decir, no es una muestra de conveniencia). El sesgo de selección se minimiza mediante asignación aleatoria con proporción 1:1 estratificada por entidad tumoral de la siguiente manera:

1. GI superior => esofagectomía, gastrectomía transhiatal
2. GI inferior => exenteración pélvica, cirugía citorreductora, resección rectal
3. Cirugía Hepato-Pancreato-Biliar (HPB) => hepatectomía, pancreatectomía

El procedimiento de aleatorización se basa en bloques permutados de longitud variable e implementado como un servicio central de Internet 24/7 (es decir, ALEA, FormsVision BV, Abcoude, NL). El sesgo de desempeño se minimiza siguiendo cuidadosamente el protocolo del estudio y el monitoreo continuo de la adherencia. Se realizará enmascaramiento simple del estadístico que analiza los datos. El sesgo de deserción se minimiza mediante la provisión de atención médica excelente y gratuita y manejo del sujeto por personal de estudio capacitado dedicado. El sesgo de detección se minimiza mediante la estandarización cuidadosa y el enmascaramiento de la evaluación de resultados tanto como sea posible. La medición de las medidas de resultado clave (complicación, LOICUS, HLOS, DAH-30) tiene un bajo riesgo de sesgo.

Tamaño de muestra propuesto / cálculos de potencia

Supongamos un porcentaje de pacientes con al menos una complicación postoperatoria de Clavien-Dindo grado III del 35% en el grupo control (CON) (basado en la literatura y datos piloto propios/ ver Tabla 3) y una reducción relativa del 40% basada en la intervención experimental de prehabilitación (EXP), por lo tanto una reducción absoluta de 14% puntos al 21% (EXP). Esto parece una suposición cautelosa ya que Barberan-Garcia et al.48 reportan una reducción relativa del 50%. Suponiendo un poder del 80% a un nivel de significancia bilateral del 5%, la prueba de chi-cuadrado de Pearson requiere n=161 sujetos por grupo, es decir, n=322 sujetos en total (Stata/SE 16.1, StataCorp LLC, College Station, TX, USA). Suponiendo además una deserción del 20% (por ejemplo, debido a inadherencia, interrupción de la prehabilitación, pérdida de seguimiento) n=403 (≈322/0.8) sujetos necesitan ser inscritos y aleatorizados en total (para ser analizados según la intención de tratar). Suponemos que los efectos de conglomerado debido al terapeuta o médico son despreciables para el cálculo de potencia, sin embargo se explorarán en el análisis estadístico.

Cumplimiento / tasa de pérdida de seguimiento

Esperamos que los pacientes acojan favorablemente las pruebas de ejercicio gratuitas antes de su cirugía para averiguar en qué nivel de capacidad fisiológica comienzan su perioperatorio. El grupo de intervención recibe un plan de ejercicio individualizado, que es motivador y consume menos tiempo. Además, el tipo de programa de ejercicio (entrenamiento interválico) es amigable para el paciente y se adaptará a su capacidad física. Sin embargo, anticipamos una tasa de deserción del 20% de nuestra cohorte de estudio (por ejemplo, debido a inadherencia, interrupción de la prehabilitación) y ajustamos nuestro tamaño de muestra en consecuencia.

8.10 Viabilidad del reclutamiento / acceso a la población de estudio

Al ser grandes Hospitales Universitarios, los cuatro sitios de estudio incluidos (Colonia, Berlín, Maguncia y Tubinga) realizan un número suficiente de cirugías (250-300 casos de cirugía abdominal mayor por año por sitio de estudio) para reclutar suficientes pacientes para el tamaño de muestra propuesto (n=403). Además, se anticipa un número suficiente de complicaciones postoperatorias en nuestra cohorte de estudio justificado en base a datos clínicos (n=663, 2016-2020) para pacientes de esofagectomía en el Hospital Universitario de Colonia. Teniendo en cuenta que es un centro de alto volumen con alta experiencia, aún el 50% de los pacientes de esofagectomía sufrieron una complicación Clavien-Dindo ≥III.

Se resumen a continuación los tipos de cirugía incluidos y sus tasas de complicación representativas como se describen en la literatura. Agresión quirúrgica alta (tasa de complicación del 50%): es decir, esofagectomía, pancreaticoduodenectomía, gastrectomía transhiatal. Agresión quirúrgica intermedia (tasa de complicación del 30%): es decir, bypass gástrico, colectomía total, resección rectal, resección hepática mayor, resección pancreática. Agresión quirúrgica menor (tasa de complicación del 10%): gastrectomía parcial, gastrectomía en manga, resección segmentaria de colon, resección hepática menor, las complicaciones Clavien-Dindo grado III-V se describen dentro del 10% después de la resección hepática y del 38% después de la pancreatectomía, por lo tanto, se puede esperar un buen número de complicaciones grado III-V en nuestra cohorte de estudio para asegurar la viabilidad de nuestro criterio de valoración. Sabemos por estudios previos que el tipo de ejercicio preoperatorio que se realizará en este ensayo es entretenido y adecuadamente adoptado a la condición física del paciente.