長期LVADサポート患者の健康関連生活の質を改善するための緩和ケア介入 (PALL-VAD)

具体的な目的

米国では約600万人の成人が心不全（HF）と診断されており、その有病率は2030年までに800万人に増加すると予想されています。 毎年、心不全患者の約5％（30万人）が末期または進行性心不全（AHF）を発症します。 AHFと診断されると死亡率は高く、中央生存期間はわずか1年です。 AHFに対して生存率と生活の質の改善が実証されている治療法は2つだけです：心臓移植（HT）と左心室補助装置（LVAD）です。 AHF患者の大部分はHTの適応ではなく、HTは需要が供給を大きく上回る稀少な資源です。 したがって、LVAD療法の出現は、HTを受けられないAHF患者のケアを変革しました。 2010年から2019年の間に25,000人以上の患者がLVADを受けました。 LVADの大部分は長期的（「終末」）治療としての意図で埋め込まれています。 したがって、長期的LVAD（LT-LVAD）療法で生活する患者（変更不可能な要因によりHTを受けることができないと予想される患者）の数は、毎年増加し続けています。 これらの患者ががんや認知症などの加齢関連疾患を経験するにつれて、症状管理と事前ケア計画の必要性は時間とともに増加します。 緩和ケアは、これらの患者のHRQoL（健康関連生活の質）を改善する上で大きな役割を果たすことができます。

LVAD患者は、薬物療法を受けた患者と比較して生存率が改善していますが、生活の質に影響を与える独特のLVAD関連の害を経験します。 緩和ケアは、深刻な疾患を持つ患者の疾患経過全体を通じて、生活の質の改善と苦痛の軽減に焦点を当てた、心不全患者のケアにおいて重要な役割を果たす専門分野です。 PAL-HF試験では、外来緩和ケアを受けた患者は、通常ケアを受けた患者と比較して、HRQoL、うつ病、不安、精神的ウェルビーイングの尺度で一貫した有意な改善を示しました。 しかし、これまでのところ、LT-LVAD集団における緩和ケアの役割や影響を検討した研究はありません。

これらの研究を総合すると、LT-LVAD患者のHRQoLに関連する要因をよりよく理解し、HRQoLを改善するための介入を設計するための主要なギャップと機会が浮き彫りになります。 研究者は、緩和ケアの専門家がすべてのLT-LVAD患者のHRQoLを大幅に改善でき、脆弱な集団間のHRQoLの格差を緩和する追加の利益があると仮説を立てています。

研究者は、これらのギャップに対処し、これらの仮説を、中大西洋地域の2つの大規模なAHF治療センター（MedStarワシントン病院センターとInova Schar Heart and Vascular Institute）で実施される研究で検証することを目指しています。これらを組み合わせることで、多様性、患者募集、研究チームの専門知識が強化されます。 研究チームは、両機関のAHFと緩和ケアの代表者とリーダーで構成され、以下の目的を研究する上での成功を確実にします：

具体的な目的1：LT-LVADで生活する150人の患者の横断的な集団において、複数の領域にわたるHRQoLのベースライン測定を確立し、不良なHRQoLと患者の人口統計学的要因、健康の社会的決定要因、医療的合併症との関連を検討する。 研究者は、LT-LVADを持つ女性や歴史的に周縁化された集団は、ベースラインのHRQoLが低い可能性が高いと仮説を立てています。

具体的な目的2：緩和ケアの学際的介入と通常ケアにランダム化された90人のLT-LVAD患者を対象とした非盲検パイロット研究を実施し、HRQoLへの影響を評価する。 この目的では、この介入の実現可能性と受容性が研究されます。

この研究の目的は、LT-LVAD患者に対する構造化された前向きの緩和ケア介入の有効性をテストするための無作為化比較試験に資金を提供するNIH Rシリーズグラントを取得するために必要なデータと知識を生成することです。 結果が肯定的であれば、これはLVAD後の治療パラダイムに革命をもたらし、緩和ケアをLT-LVAD患者の長期的ケアに統合することが標準的ケアとなります。

背景と重要性 心不全は世界中で数百万人に影響を与えており、一般集団における有病率は1-2％、70歳以上では10％に達すると推定されています。 米国では、600万人以上の成人がHFと診断されており、有病率は上昇しています。 一部（年間5％または約30万人）はAHFに進行し、死亡率は高く、中央生存期間はわずか1年です。 AHFに対して生存利益が実証されている治療法は2つだけです：心臓移植（HT）と左心室補助装置（LVAD）です。 AHF患者の大部分はHTの適応ではなく、HTは需要が供給を大きく上回る稀少な資源です。

LVAD療法は、HTを受けられないAHF患者のケアを変革しました。 2010年から2019年の間に25,000人以上の患者がLVADを受け、LVAD療法で生活する患者の数は毎年増加し続けています。 LVAD埋め込みにはいくつかの適応があります—移植への橋渡し、適応、回復への橋渡しであるものもあれば、変更不可能な要因によりHTから利益を得られない患者に対する長期的または生涯の治療（LT-LVAD）であるものもあります。 2021年には、埋め込まれたLVADの81.1％がLT療法として分類され、2014年の50.4％と比較して増加しています。 これらの患者は、認知症やがんなどの加齢関連疾患のリスクがあり、治療、症状負担、生活の質に追加の課題を課す可能性があります。

LVAD療法はAHFの生存率を改善しましたが、独特のLVAD関連の負担は依然として生活の質に影響を与えます。 LVADで生活する患者は、術後の体力低下による自律性の喪失、雇用の喪失、介護者への依存度の増加、LVADケアと死亡リスクに関連する不安に苦しむ可能性があります。 LT-LVAD患者のHRQoLは十分に記述されていません。 例えば、機械的補助循環支援の機関間レジストリ（INTERMACS）はLVAD患者の最大の全国レジストリですが、カンザスシティ心筋症質問票（KCCQ）とEuroQol 5次元（EQ-5D）スコアを超えるHRQoLを捕捉しておらず、特にLT-LVAD集団において、いくつかの重要な生活の質の領域の評価が研究・記述されていません。

生活の質に焦点を当てた専門分野である緩和ケアは、LT-LVAD患者のHRQoLを改善するのに適している可能性があります。 緩和ケアは、深刻な疾患を持つ患者の疾患経過全体を通じて、生活の質の改善と苦痛の軽減を目指します。 心不全集団における緩和ケア介入の重要な役割を強調する証拠が増えています。 PAL-HF試験では、外来緩和ケアを受けた患者は、通常ケアを受けた患者と比較して、HRQoL、うつ病、不安、精神的苦痛の尺度で一貫した有意な改善を示しました。 しかし、これまでのところ、LT-LVAD集団における緩和ケアの役割や影響を検討した研究はありません。

これらの研究を総合すると、LT-LVAD患者の低いHRQoLに関連する要因の理解における主要なギャップが強調され、すべてのLT-LVAD受容者のHRQoLを改善するための介入を設計する機会が浮き彫りになります。 さらに、心血管アウトカム研究ではしばしば見過ごされながらも、利益に対してLT-LVADの負担を不釣り合いに経験する女性や周縁化された集団におけるHRQoLの格差を軽減する機会もあります。 私たちの提案する研究は、これらのギャップを埋めることを目指しています。 研究者は、LT-LVADを持つ女性や歴史的に周縁化された集団は、複数の領域でベースラインのHRQoLが低い可能性が高く、緩和ケア介入がすべてのLT-LVAD患者のHRQoLを大幅に改善し、サブグループ間のHRQoLの格差を緩和する追加の利益があると仮説を立てています。

緩和ケアとAHFチームは、MedStarワシントン病院センター心臓血管研究所（MHVI）とInova Schar Heart and Vascular（ISHV）の両方で密接に結びついています。 協力の範囲には、LVAD埋め込み前後の患者の臨床ケアが含まれます。 緩和ケアが患者の生活の質に有益な影響を与えることを示す証拠が増えており、研究機関におけるLT-LVAD患者への緩和ケアの関与が一貫していないことを考慮して、提案する研究は、まず中大西洋地域の2つのセンターにおける大規模なLT-LVAD集団において、いくつかの研究不足の領域にわたるHRQoLの負担を包括的に定量化することを目指します。 次に、LT-LVAD患者のHRQoLに対する無作為化非盲検の緩和ケア介入の実現可能性と受容性を研究することを目指します。 2つの大規模なセンターを組み合わせることで、多様性、患者募集、研究チームの専門知識が強化されます。

この研究がLT-LVAD患者における介入としての緩和ケアの実現可能性と受容性を示すならば、LT-LVAD受容者に対する緩和ケアの有効性をテストするための大規模な無作為化試験の開発に情報を提供します。 緩和ケアがLT-LVAD患者のHRQoLを改善するのに効果的であることが実証されれば、緩和ケアの専門家をLT-LVAD患者の長期的ケアに統合することで、LVAD後の治療パラダイムに革命をもたらします。 このプロジェクトの影響範囲は、LT-LVADで生活し、将来この技術とその後の改良版を受け取る可能性のある何千人もの患者になると予想されます。

予備的研究 MHVIで実施した、2017年から2021年の間に埋め込みを受けた233人のLT-LVAD患者を調査した後ろ向き研究（Journal of Cardiac Failureに掲載）は、私たちのコホートのLT-LVAD患者が医療的合併症、入院、急性疾患のための在院時間の高い負担を経験することを示しました。 これらの医療的合併症（心理社会的および身体的に）が及ぼす負担と犠牲にもかかわらず、この実世界のコホートの患者の34％だけが外来緩和ケア（OPC）を受けました。 重要なことに、この研究は、最初のOPC遭遇までの時間が平均して死亡の12か月前であることを示し、患者は疾患経過の後期にのみOPCに紹介され、したがってOPCサービスから利益を得る時間が少ないことを示唆しています。

研究者は、目的1で収集する尺度（表）を使用して、HRQoLの複数の領域に対処し、MHVIで5週間にわたって15人のLT-LVAD患者のベースラインHRQoL評価を完了しました。 これまでのところ、インタビューした15人の患者のうち、3分の1が女性で、73％が黒人と特定し、中央年齢は72歳でした。 平均KCCQ-12スコアは55.5（SD 8.0）、EQ-5D 8.8（SD 3.4）、FACIT-Pal 42.3（SD 8.1）でした。 この予備データは、患者がこの種の研究に参加する意思があり、研究機関が提案する研究を実施する専門知識と資源を持っていることを示しました。

方法 目的1：研究者は、LT-LVAD支援下にある18歳以上の患者（移植適応への変更不可能な障壁によりHTが考慮されないと予想される）を含めます。 HTの評価中、リスト中、またはHTを受けた患者は除外されます。 研究者は、KCCQ-12、EQ-5D、FACIT-Pal-14（身体的ウェルビーイング、社会的/家族的ウェルビーイング、感情的ウェルビーイング、機能的ウェルビーイングを含む複数の領域を通じて自己申告の生活の質を評価する）、病院不安抑うつ尺度（HADS）、外傷後ストレス障害症状の負担を測定するIES-6、LVAD療法の特定の負担とLVAD療法への満足度を測定するMCS A-QOL 20、精神的/実存的苦痛を測定するFACIT-Sp-12、治療満足度/負担を測定するFACIT-TS-G尺度などの項目を、LT-LVAD患者の横断的集団から収集します。 これらの評価は全体で、研究助手の支援を受けて約45-60分かけて実施されます。 これらの尺度への回答を比較し、標準的な回帰または比例オッズモデルを使用して、慢性感染症、再発性入院などの不良な医療的合併症などの交絡因子を制御することで、研究者は全体コホートのHRQoLを特徴づけ、LVADで生活する女性や黒人患者などのサブグループ間の違いを理解することを目指します。

目的2：この目的は、LVAD療法で生活する患者に対する緩和ケア介入の無作為化非盲検パイロット研究で構成されます。 研究者は、目的1で評価され、過去6か月間に外来緩和ケアサービスを受けていない患者を試験にランダム化することを提供します。 通常ケア群は、臨床医が引き金となる緩和ケア専門家評価の紹介を伴う通常のLVADケアで構成されます。 緩和ケア群は、PAL-HF試験のHF患者のコホートで説明された介入を反映しています。 介入は、介入を実施するための標準化された訓練を受けた緩和ケア専門看護師（NP）によって実施されます。 NPは、患者と約6週間ごとに訪問を実施します。 患者は、NPの評価に基づいて、緩和ケアのチャプレン、ソーシャルワーカー、および/または薬剤師からの学際的支援ケアに紹介されます。 さらに、ベースラインの臨床評価尺度と症状に基づいて、患者は支持療法薬または心臓リハビリテーションと行動健康/精神医学への紹介を提供されます。 介入（紹介、薬剤処方、またはその他の特定のカウンセリングを含む）に関するデータは、NPの診療記録から抽出されます。 最初の緩和ケア評価から6か月後、両群の患者に対して上記のHRQoL尺度が繰り返されます。 各手段は、表にリストされている可能な介入によって影響を受ける可能性のある特定のHRQoL領域に対応します。 この介入の実現可能性と受容性は、参加者（患者と提供者）にパイロットに関する見解を調査することで評価されます。 このために、研究者は定量的調査と質的インタビューを使用した混合方法分析を実施します。

分析計画

目的1は、記述統計と推測統計を使用して分析されます。 研究者は、各研究サイトのLT-LVAD支援下にあるすべての患者の約50％（約150人の患者の横断的集団）を研究基準に合致するように募集することを目指しています。 研究者は、MedStar Health Center for Biostatistics, Informatics, and Data Science（CBIDS）の経験豊富な生物統計学者と協力します。 標準的な回帰または比例オッズモデル（すべての順序結果と歪んだ結果）を使用して、HRQoLアウトカムと患者の人口統計学的要因および医療的合併症との関連を研究します。 例えば、KCCQは疾患特異的質問票で、0から100でスコアリングされ、高いスコアはより良い健康状態を表します。 研究者は、単変量回帰を使用して、人口統計学的変数や医療的合併症がKCCQスコアを悪化させる可能性を推定します。 大きな推定オッズ比を持つすべての要因は、その後の無作為化前向き試験のための層別サンプリングの実現可能性について評価されます。

目的2は、提案された介入の実現可能性と受容性を評価します。 研究者は、このパイロット研究のために各群に45人の患者を募集しランダム化します。 この研究は、HRQoL改善の主要アウトカムの変化をテストするための検出力を持っていません。 この標準化された介入の実現可能性と受容性が目的2の主要な目的となります。RE-AIMフレームワークを使用して、患者と提供者が介入を受容可能と見なしたかどうかの評価に情報を提供します。 実現可能性アウトカムは、介入登録数、保持率、6か月間の介入過程におけるフォローアップによって測定されます。 研究者は、何人の患者が支持療法薬または緩和ケア学際的チーム（ソーシャルワーカー、チャプレン、薬剤師）、行動健康、心臓リハビリテーションへの紹介を受けたかを定量化します。 これらの補助サービスへのフォローアップ率が評価されます。 両群の再入院率が比較されます。 受容性を研究するために、研究者は、介入に関する見解を調査する患者への調査を実施します。 研究者は、リッカート尺度ベースの調査ツールを使用し、介入群の患者と個別の半構造化インタビューを実施して、障壁/促進要因、介入とその評価の追加の適応または改良の必要性に関する見解を理解します。

この研究のデータ管理計画には、REDCapデータベースの作成と維持が含まれます。 研究チームは、CBIDSの生物情報学者と協力してREDCapデータベースを生成し実装する専門知識を持っています。

このプロジェクトの完了時には、研究者は、LT-LVADで生活する患者のHRQoLを改善する目的で、構造化された前向きの緩和ケア介入の有効性を検証する研究に必要な証拠を生成しているでしょう。 研究者は、パイロットを使用して、研究プロトコル、介入/標準的実践、ランダム化とインフォームドコンセントのプロセス、および大規模な無作為化比較試験に必要なインフラをさらに改良します。