BURSTDR患者におけるMSCS (MUSCLESCS)

SCSの基礎 脊髄刺激療法（SCS）は、1960年代末に慢性で治療困難な疼痛の治療法として開発され、その後様々な疼痛症候群（PSPS、CRPS、虚血性疼痛、幻肢痛など）の治療に用いられてきました。 SCS開発の病態生理学的根拠は、ゲートコントロール理論であり、機械感受性Aβ線維の刺激が、脊髄における疼痛感受性C線維を介した痛み刺激の脳への伝達を抑制するとされています。 従来のSCSは、30〜120Hzの周波数で定期的に放出されるトニックパルスで構成されています。 植込み時には、神経刺激によって引き起こされる異常感覚が疼痛領域（皮膚分節）を覆い、それによって痛みを緩和するように、電極が硬膜外腔に配置されます。 痛みの緩和を最大化するために、周波数、振幅、パルス幅を変化させることができます。 Kuechmannらは、多くの患者が体位変換時に不快な刺激を経験し、そのため刺激プログラムを適応させなければならないことを示すことができました。

BurstDR™刺激 2010年、De Ridderらは、SCSの新しい刺激法であるBurstDR刺激に関する最初の研究を発表しました。 ここでは、高周波パルスのバーストが一定の間隔で送信されます（40Hzの周波数でバースト、各バーストに500Hzの5つのパルスピーク）。 現在の知見によれば、この信号伝達様式は、人間の視床のニューロンにも存在しています。 動物実験に基づき、これらのバースト連発は、覚醒信号としての意味で、大脳皮質により大きな影響を与えると推定されています。 BurstDRは、その有効性を従来のSCSと比較した多くの研究の対象となっています。 重要な違いは、ほとんどの場合で異常感覚がなく、一部の場合でより効果的な疼痛緩和が得られることです。 さらに、BurstDR刺激は内側疼痛経路を調節し、それによって痛みの感情的・注意関連評価の変化をもたらすと考えられています。

慢性腰痛の問題 慢性腰痛は、適切に治療することが困難です。 理学療法と治療的運動は、通常最初に用いられる治療法です。 薬物療法も行われます。 改善がない場合、多くの患者は腰椎手術を受けるよう勧められます。 ここでの結果は一般的に良好です。 しかし、手術や繰り返しの手術から利益を得られない、少なくない割合（5-25%）が存在します。 これらの患者は通常、疼痛治療を受けます。 ここでも改善がない場合、疼痛を緩和するための神経調節的手技の選択肢があります。 現在、腰痛に対して最も一般的に使用されている手技は、脊髄刺激療法（SCS）です。

しかし、SCSの使用には問題があり、これが慢性腰痛に対するこの治療の結果を繰り返し損なっています。

SCS刺激による慢性腰痛治療の問題 最初の問題は、背部に存在する様々な種類の組織の多さであり、それらすべてが痛みを引き起こす可能性があることです：骨（例：圧迫骨折した椎体）、関節（椎間関節）、靭帯（後縦靭帯）、神経構造（神経根）、筋肉。 これらの組織はすべて異なる種類の疼痛受容体を持っており、その一部は神経刺激に非常に異なる反応を示します。 これまで、トニック刺激による腰痛の治療は非常に困難でした。 その理由は、脊髄後索領域におけるトニック刺激の浸透深さが、後角のニューロンを刺激するのに十分ではないためです。

もう一つの問題は、トニック刺激に対するニューロンの慣れであり、これが治療効果のさらなる低下につながります。

新しい波形技術の使用 BurstDRなどの新しい波形技術の導入により、現在では後角の深部に位置するWDRニューロンに到達して刺激することが可能になりました。 これにより、初めて腰痛を神経調節的にはるかに効率的に治療し、十分に軽減することが可能になりました。

8極ロッド電極（オクトロード、経皮的リード）と20極プレート電極（ペンタリード、外科的リード）の使用により、電気エネルギーを後索に送達することが可能になります。

これにより、関連するニューロンを刺激することができます。 経皮的リードは、360度方向に組織を刺激します。 外科的リードは180度方向です。 筋肉刺激の効果は逆行性刺激効果に基づいているため、電極タイプは結果に実質的な影響を与えるべきではありません。 しかし、研究者はこれを確認するために事後分析を実施したいと考えています。

しかし、さらなる最適化の選択肢があります：

筋肉組織は、神経調節ではまだ到達されていないもう一つの疼痛因子です。なぜなら、筋肉組織の受容体タイプは、神経刺激にまだ不十分に反応するからです。 筋肉に到達する一つの方法は、2-20Hzの刺激周波数で前角の運動ニューロンを直接刺激し、それによって筋肉にマッサージ効果を達成することです。 多くの患者はこれを、優しい筋肉マッサージのように非常に快適だと感じます。 低周波SCS刺激でこの効果を患者に達成することが可能であることを示したパイロット研究はすでに行われています。

本研究では、以下の構成要素が使用されます：

• BurstDR刺激
• 既に植込まれたペンタリードまたはオクトロード（既存の患者または試験段階と永久植込み後の新規患者）
• 追加の筋肉刺激が、腰痛治療のための複合システムで使用される可能性があります。

これらの構成要素はすでに臨床使用されています。 しかし、腰痛治療のための組み合わせは、この構成ではまだ使用されていません。 したがって、適応症と刺激タイプについてはCEマーキングがあります。 この研究はMDRの範囲外です。 本研究の目的は、患者が既存のオクトロードを用いた神経調節療法に加えて、筋肉刺激によって疼痛症状のさらなる改善を経験するかどうかを判断することです。

研究の概要説明と簡潔な正当化 慢性腰痛の治療は依然として困難です。 新しい波形技術を用いた神経調節的手技により、現在では初めて腰痛を治療することが可能になりました。 しかし、その方法はまだ不十分であり、完全には開発されていません。 したがって、本研究では、神経調節治療と追加の筋肉刺激の複合システムを用いて慢性腰痛を治療します。 本研究に含まれる患者は、すでにプローブ植込みと個々に適した刺激パターンへの調整のプロセスを経ています。 プローブが0〜5年前に植込まれた患者が選択されます。 植込まれたロッド電極（オクトロード）とプレート電極を持つ患者が研究に含まれます。 本研究の目的は、追加の筋肉刺激が現在の疼痛治療を最適化できるかどうかを調査することです。 研究について説明され、インフォームドコンセントを提供した後、研究開始前に質問票（ベースライン）が記入されます。 次に、既存のBurstDR刺激に加えて、追加の筋肉刺激が1日2回、1回30分間開始され、3ヶ月間継続されます。 この間、視覚的アナログ尺度（VAS）、オズウェストリー障害指数（ODI）、EQ5D-5L、疼痛破局的思考尺度（PCS）、疼痛障害指数（PDI）、患者全体印象変化尺度（PGIC）を用いて、4週間ごとに疼痛値も測定されます。 3ヶ月の終了時に、質問票が再度記入されます。 VAS値と質問票からの値は、ベースライン値と比較されます。 さらに、この時点で、刺激によって引き起こされる可能性のある副作用や有害反応が記録されます。 この研究により、BurstDRを用いた疼痛治療とオクトロードおよびペンタリードによる同時筋肉刺激の組み合わせを、慢性腰痛に対して前向き研究で調査することが可能になります。

目的

1. BurstDR刺激とBurstDR刺激+MSCS刺激を比較する

   1. 主要アウトカム：VASの差
   2. 副次アウトカム：疼痛破局的思考尺度（PCS）、オズウェストリー障害指数（ODI）、EQ5D-5L、疼痛障害指数（PDI）
2. 患者満足度（患者全体印象変化尺度（PGIC））、患者嗜好を評価する
3. 外科的リード群と経皮的リード群の間の効果を比較する
4. 新規植込み患者（試験直後）と既植込み患者の間の効果を比較する

研究デザイン 研究デザインの声明 前向き、非無作為化オープンラベル研究 研究集団

1. ベルギーのJessa病院で、Burst DR刺激で成功裏に治療された患者。 適格基準と除外基準に従って。
2. 研究者は、合計60名の患者を含めることを目指しています（効果量0.25、アルファ0.1、検出力0.80での事前T検定）
3. 研究者は、経皮的リードと外科的リードを同数含めることを目指しています
4. 我々は、新規植込み患者（試験直後および永久植込み後）と既存集団でBurst DR治療中の患者を同数含めることを目指しています。

5. したがって、研究者は以下を含める予定です：

   1. 治療開始新規オクトロード患者15名
   2. 治療開始新規パドルリード患者15名
   3. 既治療中オクトロード患者15名
   4. 既治療中パドルリード患者15名
6. 研究対照群：患者は自身の対照となります

研究施設 患者は、Jessa病院ハッセルト（ベルギー）、デュッセルドルフ大学病院（ドイツ）、VNeuro Praxia（ドイツ）、リーズ教育病院（英国）で募集されます。

対象者数 60名

サンプルサイズ計算と計画された統計分析 サンプルサイズ計算が行われ、合計60名の患者を含めることが示唆されています（効果量0.25、アルファ0.1、検出力0.80での事前T検定）

適格基準 - 除外基準

主な適格基準：

1. PSPSタイプ2の患者
2. 主に腰痛のある患者
3. SCS（BurstDR）刺激が在置し、>50%の疼痛緩和がある患者。 患者は既存のSCS療法に満足しており、主にBurstDR刺激プログラムを使用している必要があります。 （その療法に反応した患者のみを含めるべきであり、これまでの治療に反応していない患者は含めないでください。）
4. 患者は、臨床研究関連手順の前に書面によるインフォームドコンセントを提供する意思と能力を持っていること
5. 年齢≧18歳
6. 脊髄刺激療法前のNRSでの腰痛ベースラインスコア≧6、およびSCS（BurstDR）刺激によるMCID（最小臨床的有意差）>30%
7. 使用説明書に従い、研究デバイスを操作し、この臨床研究計画に従う意思と能力があること

主な除外基準：

1. 画像検査で明らかに識別され、CLBPの原因である可能性が高く、手術で対処できる、またはこれらの原因に関連する病変：

   • 血管性原因（例：大動脈瘤）
   • 脊椎感染症（例：骨髄炎）
   • 脊髄の炎症または損傷（例：くも膜炎または脊髄空洞症）
   • 腫瘍または脊椎転移
   • 重度の脊柱側弯変形（胸椎または腰椎で>11°）
2. 主症状が脚の痛み、または脚の痛みが腰痛より大きいこと
3. 広範な疼痛（例：線維筋痛症）または本研究で治療を意図していない他の領域の疼痛（例：頸部痛、肩痛）があること
4. 患者が過去30日間に>50 MMEのモルヒネ等価日用量を使用していること
5. 定期的な全身性ステロイド摂取のある患者（喘息治療に使用される吸入ステロイドを除く）
6. 植込み材料に対する既知のアレルギー反応
7. 患者に髄腔内薬物ポンプの既往または現病歴があること
8. 患者に神経調節デバイス（失敗した試験を含む）の既往経験があること
9. BMI >40
10. 患者が、本研究の結果に干渉する可能性のある他の臨床薬物および/またはデバイス研究またはレジストリに登録されている、または参加する意思があること
11. 研究者の意見において、対象者が臨床研究に参加する能力、または臨床研究結果のフォローアップ要件を遵守する能力を制限する可能性のある、他の解剖学的または併存疾患、または他の医学的、社会的、心理的状態の存在
12. 心理学的評価の不合格
13. 未治療の精神疾患、物質乱用、または薬物探索行動の疑いまたは証拠
14. 患者が現在、腰痛/傷害に関する訴訟中である、または現在労働者災害補償を受けていること
15. 妊娠中または授乳中の対象者、および臨床研究フォローアップ期間中に妊娠を計画している者

5. 対象者手順 データ収集は基本的なものであり、臨床記録からの遡及的抽出と、日常的に臨床的に収集されるデータの一部に基づきます。 再プログラミングが行われ、対象者は実行中のBURST DRプログラムに加えて追加の刺激プログラムを受けます。 患者は、治療結果を評価するために、特定の患者記入式質問票に記入するよう求められます。

神経刺激 患者が募集された後、彼らは外来患者としてクリニックに呼ばれ、研究について説明されます。 その後、書面による同意が行われます。 次に、現在の疼痛状況を評価するためにベースライン質問票が記入されます。 その後、身体検査が行われます。 次に、患者に最も適した筋肉刺激の形態がテストされます。

検査中、患者はベッドにうつ伏せで快適に横たわります。

筋肉刺激は、X線画像におけるプローブの位置と相関させられます（例： プローブ位置 胸椎8-9、プローブ位置 胸椎9-10、プローブ位置 胸椎11-12）。

周波数4Hz、8Hz、12Hz、16Hz、20Hzがテストされます。 これらの周波数は、それぞれ電極の異なるコンタクト組み合わせでテストされます。 次に、どの周波数がどのコンタクトで患者に最良の効果をもたらすかが決定されます。 最適な刺激パターンが見つかるとすぐに、患者は仰向けになるよう求められます。 先にテストされた最適な刺激パターンは、仰向け体位での電極位置の最小限の変化と異なる負荷下の筋肉にもかかわらず、最適な刺激パターンのままであるかどうかを確認するために再度テストされます。 そうでない場合は、患者にとって理想的な刺激パターンが達成されるまで、さらなる調整が行われます。 これが決定されると、筋肉刺激はこの方法で継続されます。

筋肉刺激は現在、患者に対して決定された電極と周波数の最適なコンタクト組み合わせで行われます。 筋肉刺激は以下のように行われます：午前9時と午後8時に1日2回、30分間行われます。 このために特別なプログラムが作成されます。 患者はこれを独立してオン・オフできます。 BurstDRプログラムは筋肉刺激中は実行を停止し、患者によって筋肉刺激中のみオフにされます。 技術者は常に操作中に同席し、プログラミングを行います。 彼らはまた、術後に患者に対して設定を行い、患者と緊密に連携して作業を続けます。 患者がシステムについて質問がある場合、例えば刺激設定に問題がある場合など、技術者に直接（電話で）連絡してアドバイスを求めることもできます。 技術者は、一部が患者と何年も働いているため、システムに非常に精通しています。

質問票：

以下のデータが、ベースライン時、MSCS後4週、8週、12週に患者によって収集されます：

1. 視覚的アナログ尺度（愁訴に応じて）脚および腰痛
2. 疼痛障害指数（PDI）
3. 疼痛破局的思考尺度（PCS）
4. オズウェストリー障害指数（頸部または背部、ODI）
5. EuroQol - 5D（EQ5D）
6. 患者全体印象変化尺度（PGIC）

以下のデータが、ベースライン時、MSCS後4週、8週、12週に医師によって収集されます：

1. 疼痛薬物（WHO分類）
2. 疼痛情報：持続時間、部位および疼痛の種類（カテゴリカル）
3. 電極植込み部位
4. 電極タイプ、IPGタイプ
5. BURST DRのプログラミングパラメータ（陽極、陰極、周波数、バースト周波数、パルス幅、振幅）
6. MSCSのプログラミングパラメータ（陽極、陰極、周波数、パルス幅、振幅） 質問票は、本研究用に特別に設計されたback-appを搭載したiPad（研究訪問中に神経外科部門によって提供）でデジタル提供されます。 患者がiPadを使用できない場合、研究チームが支援します。 必要に応じて、紙の質問票を提供し、その後研究チームによってeCRFに記入することができます。