抗エストロゲン - 女性の双極性感情障害の潜在的な治療法?

バックグラウンド：

双極性感情障害は依然として、罹患率と死亡率の高い病気です。 バルプロ酸リチウムやバルプロ酸ナトリウムなどの気分安定剤は、プロテインキナーゼ C (PKC) アイソザイムを標的とすることで抗躁効果があると説明されています (Manji and Lenos, 1999)。 リチウムで慢性的に治療されたラットでは、主要な PKC 基質である MARCKS の減少と、海馬での 2 つのプロテインキナーゼ アイソザイムであるアルファとイプシロンの発現の減少があります。 万次ら。 ( 1999 ) さらに、タモキシフェンなどの PKC 阻害剤や他のエストロゲン拮抗薬が、躁病の治療のための新しいクラスの治療薬になる可能性があると仮定しました。

躁病の治療における「抗エストロゲン剤」の使用に対する臨床的支持は、ネルソン (1998)、ゴールドスタイン (1986) などの症例報告に見られ、躁病の症例でのダナゾールの使用を説明し、Chouinard et al (1987) ) 躁病の場合のエストロゲンとプロゲステロンの使用について説明しています。

Bebchuk ら (2000) による最近の予備試験では、タモキシフェンの補助療法が 7 人の患者の躁症状を改善したことが示されました。 彼らの試験の限界は、リチウム、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬など、使用される他の治療薬を標準化できなかったことです。 女性の躁病には周期的な変動があることも指摘されていますが、これは十分に文書化されておらず、主に逸話的です. これにはさらなる研究が必要であり、女性では情緒障害が優勢であるため、躁病の活動的な症状を持つ女性で研究を実施することを提案します.

研究の目的 主な目的 急性躁病または軽躁病の治療における 28 日間の 3 アーム二重盲検プラセボ対照試験で 2 つの補助ホルモン剤の使用をテストおよび比較すること。

副次的な目的 躁病の女性の PKC 経路に対するホルモン治療の影響を調べること。

双極性感情障害および統合失調感情障害の女性における躁病または軽躁病の症状の観察された周期的変動を記録すること。

倫理審査およびインフォームド コンセントの倫理承認 この研究のプロトコルは、サザン ヘルス総合倫理委員会およびアルフレッド倫理委員会によって承認されています。

インフォームド コンセント インフォームド コンセントを与えることができる患者のみ (すなわち. 研究の目的とその役割の意味の理解を示すことができる）、研究に採用されます。 極度の精神病患者または精神障害のある患者には、研究への参加を勧めません。 インフォームドコンセントを与えることができる不随意の患者は参加することができ、可能であれば保護者または親戚に連絡し、患者の関与について通知します。 患者は、参加は任意であり、いつでも自由に研究を中止できることが通知されます。

機密性 患者が研究への参加に同意すると、匿名性を確保するためにコード番号が割り当てられます。 すべてのファイルは、患者コード番号のみで識別されます。 患者のファイルは、ロックされたファイリング キャビネットに保管され、研究者のみがアクセスできます。 患者に関する情報は、直接関係する研究者と患者の主治医に限定されます。

研究集団数 目標数の 60 人の患者が 3 年間にわたって募集されます。 患者は、入院患者と外来患者の両方から募集されます。

撤回基準

• 患者は、説明を提供することなく、どの段階でも自由に研究を中止できます。
• -治験責任医師の意見では、深刻な副作用を経験している患者（すなわち 生命を脅かす、入院または治療を必要とする）は、すぐに研究から取り下げられます。 中止されたすべての患者は、有害事象が解消するまで追跡されます。

研究治療 併用治療 すべての患者は、治療チームの助言に従って、標準的な入院患者および外来患者の心理社会的治療および活動に参加します。 すべての患者は、治療チームの指示に従って、向精神薬および非向精神薬を受け取ります。 研究中に受けたすべての投薬は、分析に含まれるように記録されます。

研究薬 タモキシフェン。 患者の 3 分の 1 は、補助タモキシフェンを 40 mg/日で 28 日間投与するように無作為に割り付けられます。 タモキシフェンは、治療アームの「盲検化」を維持するためにプレーンカプセル内で投与されます。

プロゲステロン。 患者の 3 分の 1 は、1 日 20 mg のプロベラ (プロゲステロン) 補助療法を受けるように無作為に割り付けられます。 プロゲステロンは、タモキシフェンで使用されるものと同じプレーンカプセル内で投与されます.

プラセボ。 残りの 3 分の 1 の患者は無作為に割り付けられ、補助的なプラセボ (不活性物質) を投与されます。 プラセボ物質は、タモキシフェンおよびプロゲステロンで使用されるものと同じプレーンカプセル内で投与されます.

投薬の副作用 この研究では、治験期間が短いこと（28 日間）、使用される投与レベル、および各来院時に副作用を注意深く監視することにより、投薬の副作用が最小限に抑えられています。 タモキシフェンの考えられる副作用は次のとおりです。ほてり、吐き気、肝酵素の変化、体液貯留、斑点、血液凝固プロファイルの変化、ふらつき. プロゲステロン（酢酸メドロキシプロゲステロン）の副作用の可能性は次のとおりです。吐き気、乳房の圧痛、肝臓酵素の変化、血液凝固プロファイルの変化、にきび、ふらつき。患者は研究中いつでも同意を取り消すことができます。

研究評価 DSM-IV (SCID) の構造化臨床面接 DSM-III-R の構造化臨床面接 (SCID-R Spitzer et al. 1990 付録 D を参照) を使用して、研究に参加する患者の診断を確認します。 これは、無作為化の前に担当医師によって行われます。 構造化されたインタビューで構成され、医師は症状に関する一連の質問をし、1 = 不在または偽、3 = しきい値または真の 3 段階で回答を評価します。

臨床医が管理する躁病の評価尺度 (CARS - M) CARS-M は、BPAD に関連する躁病の症状を測定するために特別に考案された尺度です。 構造化された臨床面接として実施されます。 この尺度は 15 項目で構成され、躁病および精神病の症状の重症度を評価します。

陽性および陰性症状スケジュール (PANSS) PANSS (Kay et al. 1987) は、スクリーニング/ベースライン時および各評価訪問時に実施されます。 PANSS は、ポジティブ スケール (7 つのポジティブな症状の構成要素)、ネガティブ スケール (7 つのネガティブな症状の構成要素)、および一般的な精神病理学スケール (16 の症状の構成要素) で構成されます。 患者ごとに、同じ時間帯に同じ評価者がスケールを管理する必要があります。

モンゴメリー アスバーグうつ病評価尺度 (MADRS) MADRS は、うつ病の評価レベルを表す 10 項目の評価尺度です。 各項目は 0 から 6 までの 7 段階で評価され、0 は症状がないことを示し、6 は症状が非常にあることを示します。 スケールの時間枠は、過去 4 週間です。

異常不随意運動尺度（ＡＩＭＳ） ＡＩＭＳは、スクリーニング／ベースライン時および各評価来院時に完了する。 スケールは 10 項目で構成され、それぞれが 4 段階の重症度スケールで評価されます。

SIMPSON-ANGUS SCALE (SAS) SAS は、スクリーニング/ベースライン時および各評価来院時に完了します。 このスケールは 10 の症状のリストで構成され、それぞれが 5 段階の重症度スケールで評価されます。

バーンズアカシジア評価尺度 アカシジアの存在および重症度は、バーンズアカシジア評価尺度で、ベースライン時および各フォローアップ訪問時に評価される。 スケールは、4 つの項目 (研究者によるアカシジアの客観的観察、患者による落ち着きのなさの主観的感覚、アカシジアによる患者の苦痛、およびアカシジアの全体的な評価) で構成されます。

月経周期インタビュー 患者の月経歴と現在の月経状態に関する情報を収集するために、閉経前の患者には月経周期インタビューが実施されます。 このインタビューは、患者の月経周期と関連する問題に関連する 13 の質問で構成されています。 アンケートは、月経周期を決定するために血清ホルモンレベルと組み合わせて使用​​ できます。 アンケートはベースラインで実施され、試験の終了時に再度実施されます。 患者はまた、月経の開始と停止を登録するために月経カレンダーを保持するよう求められます。

実験室試験

ベースライン時および各来院時に血液サンプルを採取して、以下を測定します。

1. 血清気分安定剤レベル。
2. PKC 活性、32P 標識リン酸転移技術および血小板を使用。 メンタルヘルス研究所のオフサイトで分析されます。
3. エストロゲン、プロゲステロン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、プロラクチンのホルモンアッセイ。 これらのレベルは、抗エストロゲン活性の指標となります。

神経心理学的状態 (RBANS) の評価のための反復可能なバッテリー

認知機能を評価するために、RBANSはベースラインで投与され、試験の終了時に再び投与されます。 RBANS は、5 つの指標スコア (即時記憶、視覚空間/構成、言語、注意、および遅延記憶) と合計スコアを計算するために使用される 12 のサブテストで構成されています。

安全面 有害事象 すべての有害事象は、各来院時に治験責任医師によって記録されます。 研究の過程で発生した有害事象は、患者が研究を完了すると、有害事象が解消されるまで追跡されます。

患者訪問スクリーニングのスケジュール 患者は、入院後できるだけ早くスクリーニングされます。 患者が研究に参加する資格があると見なされた後、インフォームドコンセントが得られます。 インフォームドコンセントを得る前に、いかなる研究手順も実施されない。 可能であれば、ベースライン訪問はスクリーニング訪問と同時に完了します。

評価訪問 ベースライン、1、2、3、および 4 週目に、合計 5 回の評価訪問が実施されます。すべての訪問は、予定された訪問日の +/- 2 日に実施されます。 各評価訪問で、研究者は有害事象をチェックして記録し、精神病理学的評価尺度を実行し、ホルモンアッセイのために血液サンプルを収集します. 参加者には、旅費を賄うために、1 回の訪問につき 20 ドルが払い戻されます。

研究管理データの記録 収集されたすべてのデータは、患者コード番号で患者ファイルに入力されます。 ファイルは研究ユニットの施錠されたファイリング キャビネットに保管されます。 コンピューターに入力されたデータは、識別のために患者コード番号を使用して行われます。 別の小冊子は、スクリーニング、ベースライン、および評価訪問で収集されたデータを記録するために使用されます。 すべてのファイルは、試験の完了または中止後 15 年間、病院によって保管されます。