抗雌激素——一种治疗女性双相情感障碍的潜在方法？

背景：

双相情感障碍仍然是一种发病率和死亡率都很高的疾病。 丙戊酸锂和丙戊酸钠等情绪稳定剂已被描述为通过靶向蛋白激酶 C (PKC) 同工酶而具有抗躁狂作用 (Manji 和 Lenos, 1999)。 在长期接受锂治疗的大鼠中，主要 PKC 底物 MARCKS 减少，海马体中两种蛋白激酶同工酶 alpha 和 epsilon 的表达减少。 曼吉等人。 (1999) 进一步假设 PKC 抑制剂如他莫昔芬和其他雌激素拮抗剂可能代表一类用于治疗躁狂症的新型治疗剂。

在 Nelson (1998) 和 Goldstein (1986) 等案例报告中发现了使用“抗雌激素”治疗躁狂症的临床支持，它们描述了在躁狂症病例中使用达那唑，Chouinard 等人 (1987) ) 描述了在躁狂症病例中使用雌激素和黄体酮。

Bebchuk 等人（2000 年）最近的一项初步试验表明，辅助性他莫昔芬可改善 7 名患者的躁狂症状。 他们试验的局限性在于他们未能对使用的其他治疗药物进行标准化，其中包括锂、抗抑郁药、抗焦虑药和抗精神病药物。 还注意到女性的躁狂症具有周期性变化，这很少被记录并且主要是轶事。 这需要进一步研究，并且由于情感障碍在女性中占优势，我们建议对有躁狂症活动症状的女性进行研究。

研究目的 主要目的 在为期 28 天的三组双盲、安慰剂对照研究中测试和比较两种辅助激素药物在治疗急性躁狂症或轻躁狂症中的作用。

次要目标是检查激素治疗对患有躁狂症的女性的 PKC 通路的影响。

记录双相情感障碍和分裂情感障碍女性在躁狂或轻躁狂表现中观察到的任何周期性变化。

伦理审查和知情同意 伦理批准 本研究的方案已获得南方卫生多学科伦理委员会和阿尔弗雷德伦理委员会的批准。

知情同意 只有能够给予知情同意的患者，（即 能够展示对研究目标的理解以及他们在其中的作用的影响），将被招募到研究中。 极度精神病或心烦意乱的患者将不会被邀请进入研究。 能够给予知情同意的非自愿患者将能够参与，并且在可能的情况下将联系监护人或亲属并通知患者的参与。 患者将被告知他们的参与是自愿的，并且他们可以在任何阶段自由退出研究

保密 一旦患者同意参与研究，她将被分配一个代码以确保匿名。 所有文件将仅使用患者代码编号进行标识。 患者的文件将存储在上锁的文件柜中，只有研究人员可以访问。 有关患者的信息将仅限于直接参与的研究人员和患者的主治医生。

研究人群数量 3 年内将招募 60 名患者的目标数量。 患者将从住院和门诊环境中招募。

退出标准

• 患者可以在任何阶段自由退出研究，无需提供任何解释。
• 患者出现任何研究者认为严重的不良反应（即 危及生命，需要住院或治疗）将立即退出研究。 将对所有退出的患者进行随访，直至不良事件得到解决。

研究治疗 伴随治疗 所有患者将按照其治疗团队的建议参加标准的住院和门诊心理社会治疗和活动。 所有患者都将按照其治疗团队的指示接受精神药物和非精神药物。 研究期间收到的所有药物都将被记录下来，以包括在分析中。

研究药物他莫昔芬。 三分之一的患者将随机接受 40 毫克/天的辅助性他莫昔芬，持续 28 天。 他莫昔芬将在普通胶囊内给药，以维持治疗组的“致盲”。

黄体酮。 三分之一的患者将随机接受 20 毫克/天的辅助 Provera（黄体酮）。 黄体酮将在与他莫昔芬所用胶囊相同的普通胶囊内给药。

安慰剂。 其余三分之一的患者将随机接受辅助安慰剂（惰性物质）。 安慰剂物质将装在与他莫昔芬和黄体酮使用的胶囊相同的普通胶囊中。

药物副作用 在本研究中，通过较短的试验持续时间（28 天）、使用的剂量水平以及在每次就诊时仔细监测副作用，药物副作用已降至最低。 他莫昔芬可能产生的副作用包括：潮热、恶心、肝酶变化、液体潴留、斑点、凝血曲线变化和头晕。 黄体酮（醋酸甲羟孕酮）可能产生的副作用包括：恶心、乳房胀痛、肝酶变化、凝血曲线变化、痤疮和头晕。患者可以在研究期间随时撤回同意。

研究评估 DSM-IV (SCID) 的结构化临床访谈 DSM-III-R 的结构化临床访谈（SCID-R Spitzer 等人，1990 年，参见附录 D）将用于确认进入研究的患者的诊断。 这将由主治医生在随机化之前执行。 它由结构化访谈组成，医生会询问有关症状的固定问题，然后根据三分制对答复进行评分，其中 1 = 不存在或错误，3 = 阈值或正确。

临床管理的躁狂症评定量表（CARS-M） CARS-M 是专门设计用于测量与 BPAD 相关的躁狂症症状的量表。 它作为结构化临床访谈进行管理。 该量表包括 15 个项目，评估躁狂和精神病症状的严重程度。

阳性和阴性症状时间表 (PANSS) PANSS（Kay 等人，1987 年）将在筛选/基线和每次评估访视时执行。 PANSS 由阳性量表（7 个阳性症状构成）、阴性量表（7 个阴性症状构成）和一般精神病理学量表（16 个症状构成）组成。 对于每位患者，量表应由同一评分者在一天的同一时间进行管理。

蒙哥马利·阿斯伯格抑郁量表 (MADRS) MADRS 是一个用于评定抑郁水平的十项评分量表。 每个项目都采用 0 到 6 的 7 分制评分，其中 0 表示没有症状，6 表示极度存在症状。 量表的时间范围是前四个星期。

异常不自主运动量表 (AIMS) AIMS 将在筛选/基线和每次评估访视时完成。 该量表由 10 个项目组成，每个项目按 4 级严重程度进行评分。

辛普森-安格斯量表 (SAS) 将在筛选/基线和每次评估访视时完成 SAS。 该量表包含 10 种症状的列表，每种症状都按严重程度的 5 分制进行评分。

BARNES 静坐不能评定量表 静坐不能的存在和严重程度将在基线和每次随访时根据 Barnes 静坐不能评定量表进行评估。 该量表由四个项目组成（研究者对静坐不能的客观观察、患者的主观不安感、因静坐不能引起的患者痛苦以及对静坐不能的整体评估）。

月经周期访谈 为了收集有关患者月经史及其当前月经状况的信息，将对绝经前患者进行月经周期访谈。 该访谈包括与患者月经周期和相关问题相关的 13 个问题。 该问卷可以与血清激素水平结合使用来确定月经周期阶段。 调查问卷在基线时进行，并在试验结束时再次进行。 还将要求患者保留月经日历以记录月经的开始和停止。

实验室测试

将在基线和每次访问时采集血样以测量：

1. 血清情绪稳定剂水平。
2. PKC 活性，使用 32 P 标记的磷酸盐转移技术和血小板。 将在心理健康研究所进行异地分析。
3. 雌激素、黄体酮、黄体生成素、卵泡刺激素和催乳素的激素测定。 这些水平表明了抗雌激素活性。

用于评估神经心理状态 (RBANS) 的可重复电池

为评估认知功能，RBANS 将在基线时给药，并在试验结束时再次给药。 RBANS 包括 12 个子测试，用于计算五个指数分数（即时记忆；视觉空间/结构；语言；注意力；和延迟记忆）和总分。

安全方面 不良事件 研究人员将在每次访视时记录所有不良事件。 一旦患者完成研究，将跟踪研究过程中发生的任何不良事件，直到不良事件得到解决。

患者就诊筛查时间表 患者将在入院后尽快接受筛查。 在患者被认为有资格进入研究后，将获得知情同意书。 在获得知情同意之前，不会实施任何研究程序。 在可能的情况下，基线访视将与筛选访视同时完成。

评估访视 将在基线、第 1、2、3 和 4 周进行总共五次评估访视。所有访视将在预定访视日期的 +/- 2 天进行。 在每次评估访问中，研究人员将检查和记录不良事件，进行精神病理学评定量表，并收集血液样本进行激素检测。 参与者每次访问将获得 20 美元的报销，以支付差旅费用。

研究管理数据记录 收集的所有数据将根据患者代码输入患者档案。 文件将存储在研究单元的上锁文件柜中。 在计算机上输入的数据将使用患者代码编号进行识别。 将使用单独的小册子来记录在筛选、基线和评估访视时收集的数据。 所有文件将在试验完成或停止后由医院保留 15 年。