Antyestrogeny – potencjalne leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej u kobiet?

TŁO:

Choroba afektywna dwubiegunowa pozostaje chorobą o wysokiej zachorowalności i śmiertelności. Stabilizatory nastroju, takie jak walproinian litu i sodu, zostały opisane jako mające działanie przeciwmaniakalne poprzez celowanie w izoenzymy kinazy białkowej C (PKC) (Manji i Lenos, 1999). U szczurów przewlekle leczonych litem następuje zmniejszenie głównego substratu PKC MARCKS oraz zmniejszenie ekspresji dwóch izozymów kinazy białkowej w hipokampie, alfa i epsilon. Manji i in. (1999) postulowali ponadto, że inhibitory PKC, takie jak tamoksyfen i inni antagoniści estrogenu, mogą stanowić nową klasę środków terapeutycznych do leczenia manii.

Kliniczne poparcie dla stosowania „antyestrogenów” w leczeniu manii można znaleźć w opisach przypadków, takich jak Nelson (1998) i Goldstein (1986), opisujących zastosowanie danazolu w przypadku manii, oraz przez Chouinarda i wsp. (1987 ) opisujący zastosowanie estrogenu i progesteronu w przypadku manii.

Niedawna wstępna próba przeprowadzona przez Bebchuk i wsp. (2000) wykazała, że ​​wspomagający tamoksyfen poprawił objawy maniakalne u siedmiu pacjentów. Ograniczeniem ich badania było to, że nie udało im się ustandaryzować innych stosowanych środków leczniczych, w tym litu, leków przeciwdepresyjnych, przeciwlękowych i przeciwpsychotycznych. Zauważono również, że mania u kobiet ma cykliczne zmiany, co jest słabo udokumentowane iw dużej mierze anegdotyczne. Wymaga to dalszych badań, a ponieważ u kobiet występuje przewaga zaburzeń afektywnych, proponujemy przeprowadzenie badania u kobiet z aktywnymi objawami manii.

CELE BADANIA GŁÓWNY CEL Badanie i porównanie stosowania dwóch wspomagających środków hormonalnych w 28-dniowym, trójramiennym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo w leczeniu ostrej manii lub hipomanii.

CELE DODATKOWE Zbadanie wpływu leczenia hormonalnego na szlaki PKC u kobiet z manią.

Udokumentowanie wszelkich obserwowanych cyklicznych zmian w prezentacji manii lub hipomanii u kobiet z chorobą afektywną dwubiegunową i zaburzeniem schizoafektywnym.

PRZEGLĄD ETYCZNY I ŚWIADOMA ZGODA ZATWIERDZENIE ETYCZNE Protokół tego badania został zatwierdzony przez Multidyscyplinarną Komisję Etyki Southern Health oraz Komisję Etyki Alfreda.

ŚWIADOMA ZGODA Tylko pacjenci, którzy są w stanie wyrazić świadomą zgodę (tj. będą w stanie wykazać zrozumienie celów badania i implikacji ich roli w nim), zostaną zatrudnieni do badania. Pacjenci, którzy są skrajnie psychotyczni lub zaburzeni, nie będą zapraszani do udziału w badaniu. Pacjenci, którzy są w stanie wyrazić świadomą zgodę, będą mogli wziąć udział, a jeśli to możliwe, skontaktuje się z opiekunem lub krewnym i powiadomi o zaangażowaniu pacjenta. Pacjenci zostaną poinformowani, że ich udział jest dobrowolny i że mogą wycofać się z badania na każdym etapie

POUFNOŚĆ Gdy pacjentka wyrazi zgodę na udział w badaniu, zostanie jej nadany numer kodu, aby zapewnić jej anonimowość. Wszystkie pliki będą identyfikowane wyłącznie za pomocą numeru kodu pacjenta. Akta pacjentów będą przechowywane w zamykanych szafkach na akta, do których dostęp mają wyłącznie badacze. Informacje o pacjencie będą ograniczone do bezpośrednio zaangażowanych badaczy i lekarza prowadzącego pacjenta.

LICZBA BADANEJ POPULACJI Docelowa liczba 60 pacjentów zostanie zrekrutowana w ciągu 3 lat. Pacjenci będą rekrutowani zarówno z placówek stacjonarnych, jak i ambulatoryjnych.

KRYTERIA WYCOFANIA

• Pacjenci mogą wycofać się z badania na każdym etapie bez podania przyczyny.
• Pacjenci, u których wystąpią jakiekolwiek działania niepożądane, które w opinii badacza są poważne (tj. zagrażające życiu, wymagające hospitalizacji lub leczenia) zostaną niezwłocznie wycofane z badania. Wszyscy wycofani pacjenci będą objęci obserwacją do czasu ustąpienia zdarzenia niepożądanego.

BADANE ZABIEGI LECZENIA TOWARZYSZĄCE Wszyscy pacjenci będą uczestniczyć w standardowych stacjonarnych i ambulatoryjnych psychospołecznych terapiach i zajęciach zgodnie z zaleceniami zespołu terapeutycznego. Wszyscy pacjenci otrzymają leki psychotropowe i niepsychotropowe zgodnie z zaleceniami zespołu terapeutycznego. Wszystkie leki otrzymane podczas badania zostaną zarejestrowane w celu uwzględnienia ich w analizie.

BADANIE LEKÓW Tamoksyfen. Jedna trzecia pacjentów zostanie losowo przydzielona do grupy otrzymującej tamoksyfen w dawce 40 mg/dobę przez 28 dni. Tamoksyfen będzie podawany w zwykłej kapsułce, aby utrzymać „zaślepienie” ramienia leczenia.

progesteron. Jedna trzecia pacjentów zostanie losowo przydzielona do grupy otrzymującej dodatek Provera (progesteron) w dawce 20 mg/dobę. Progesteron będzie podawany w zwykłej kapsułce, identycznej z tą używaną z Tamoksyfenem.

Placebo. Pozostała jedna trzecia pacjentów zostanie losowo przydzielona do grupy otrzymującej dodatkowe placebo (substancja obojętna). Substancja placebo zostanie podana w zwykłej kapsułce, identycznej z tą stosowaną z Tamoksyfenem i Progesteronem.

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE LEKÓW Efekty uboczne leków są zminimalizowane w tym badaniu dzięki krótkiemu czasowi trwania badania (28 dni), stosowanym poziomom dawkowania oraz starannemu monitorowaniu skutków ubocznych podczas każdej wizyty. Możliwe działania niepożądane tamoksyfenu obejmują; uderzenia gorąca, nudności, zmiany enzymów wątrobowych, zatrzymanie płynów, plamienie, zmiany w profilu krzepnięcia krwi i zawroty głowy. Możliwe skutki uboczne progesteronu (octan medroksyprogesteronu) obejmują; nudności, tkliwość piersi, zmiany aktywności enzymów wątrobowych, zmiany profilu krzepnięcia krwi, trądzik i zawroty głowy. Pacjenci mogą wycofać zgodę w dowolnym momencie badania.

OCENY BADAŃ USTRUKTURYZOWANY WYWIAD KLINICZNY DLA DSM-IV (SCID) Ustrukturyzowany wywiad kliniczny dla DSM-III-R (SCID-R Spitzer i in. 1990, patrz załącznik D) zostanie wykorzystany do potwierdzenia diagnozy u pacjentów włączonych do badania. Zostanie to przeprowadzone przez lekarza prowadzącego przed randomizacją. Składa się z ustrukturyzowanego wywiadu, podczas którego lekarz zadaje ustalone pytania dotyczące objawów, a następnie ocenia odpowiedź na trzystopniowej skali, gdzie 1 = brak lub fałsz, a 3 = próg lub prawda.

SKALA OCENY MANII PRZEZ KLINICY (CARS - M) CARS-M jest skalą opracowaną specjalnie do pomiaru objawów manii związanych z BPAD. Jest przeprowadzany w formie ustrukturyzowanego wywiadu klinicznego. Skala składa się z 15 pozycji i ocenia nasilenie objawów maniakalnych i psychotycznych.

HARMONOGRAM OBJAWÓW POZYTYWNYCH I NEGATYWNYCH (PANSS) PANSS (Kay i wsp. 1987) zostanie przeprowadzona podczas badania przesiewowego/poziomu wyjściowego i podczas każdej wizyty oceniającej. PANSS składa się ze Skali Pozytywnej (7 konstruktów symptomów pozytywnych), Skali Negatywnej (7 konstruktów symptomów negatywnych) oraz Skali Ogólnej Psychopatologii (16 konstruktów symptomów). Dla każdego pacjenta skala powinna być podawana przez tego samego oceniającego o tej samej porze dnia.

SKALA OCENY DEPRESJI MONTGOMERY ASBERG (MADRS) MADRS jest dziesięciopunktową skalą oceny poziomu depresji. Każda pozycja jest oceniana w 7-stopniowej skali od 0 do 6, gdzie 0 oznacza brak objawu, a 6 skrajną obecność objawu. Ramy czasowe dla skali to poprzednie cztery tygodnie.

SKALA NIEPRAWIDŁOWEGO RUCHU MIMOWOLNEGO (CELE) CELE zostaną ukończone podczas badania przesiewowego/poziomu wyjściowego i podczas każdej wizyty oceniającej. Skala składa się z 10 pozycji, z których każda jest oceniana na 4-stopniowej skali nasilenia.

SKALA SIMPSONA-ANGUSA (SAS) SAS będzie wypełniany podczas badania przesiewowego/początkowego i podczas każdej wizyty oceniającej. Ta skala składa się z listy 10 objawów, z których każdy należy ocenić w 5-stopniowej skali nasilenia.

SKALA OCENY AKATYZJI BARNESA Obecność i nasilenie akatyzji będą oceniane na początku badania i podczas każdej wizyty kontrolnej na Skali oceny akatyzji Barnesa. Skala składa się z czterech pozycji (obiektywnej obserwacji akatyzji przez badacza, subiektywnego odczuwania niepokoju przez pacjenta, dystresu pacjenta z powodu akatyzji oraz globalnej oceny akatyzji).

WYWIAD CYKLU MIESIĄCZKOWEGO W celu zebrania informacji na temat historii miesiączkowania pacjentki, jak również jej aktualnego stanu miesiączkowego, zostanie przeprowadzony wywiad dotyczący cyklu miesiączkowego pacjentek przed menopauzą. Wywiad ten składa się z 13 pytań związanych z cyklem miesiączkowym pacjentki i zagadnieniami z nim związanymi. Kwestionariusz może być używany w połączeniu z poziomem hormonów w surowicy w celu określenia fazy cyklu miesiączkowego. Kwestionariusz jest podawany na początku badania i ponownie na zakończenie badania. Pacjentki zostaną również poproszone o prowadzenie kalendarza miesiączkowego, w którym będą rejestrować początek i koniec miesiączki.

TESTY LABORATORYJNE

Próbka krwi zostanie pobrana na początku badania i podczas każdej wizyty w celu zmierzenia:

1. Poziomy stabilizatora nastroju w surowicy.
2. Aktywność PKC, przy użyciu technik transferu fosforanów znakowanych 32P i płytek krwi. Do analizy poza terenem Instytutu Zdrowia Psychicznego.
3. Testy hormonalne estrogenu, progesteronu, hormonu luteinizującego, hormonu folikulotropowego i prolaktyny. Poziomy te wskazują na aktywność antyestrogenową.

POWTARZALNA BATERIA DO OCENY STANU NEUROPSYCHOLOGICZNEGO (RBANS)

Aby ocenić funkcje poznawcze, RBANS zostaną podane na początku badania i ponownie na zakończenie badania. RBANS składa się z 12 podtestów, które służą do obliczenia pięciu wyników indeksu (pamięć bezpośrednia, wzrokowo-przestrzenna/konstrukcyjna, język, uwaga i pamięć opóźniona) oraz wyniku całkowitego.

ASPEKTY BEZPIECZEŃSTWA ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE Wszystkie zdarzenia niepożądane będą rejestrowane przez badacza podczas każdej wizyty. Wszelkie zdarzenia niepożądane występujące w trakcie badania będą obserwowane po zakończeniu badania przez pacjenta do czasu ustąpienia zdarzenia niepożądanego.

HARMONOGRAM WIZYT PACJENTÓW BADANIE PRZESIEWOWE Pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu możliwie jak najszybciej po przyjęciu. Po uznaniu pacjenta za kwalifikującego się do udziału w badaniu zostanie uzyskana świadoma zgoda. Żadne procedury badawcze nie zostaną wdrożone przed uzyskaniem świadomej zgody. Tam, gdzie to możliwe, wizyta wyjściowa zostanie zakończona w tym samym czasie, co wizyta przesiewowa.

WIZYTY OCENIAJĄCE Na początku badania, w 1, 2, 3 i 4 tygodniu, odbędzie się łącznie pięć wizyt oceniających. Wszystkie wizyty odbędą się +/- 2 dni od zaplanowanej daty wizyty. Podczas każdej wizyty ewaluacyjnej badacze będą sprawdzać i rejestrować zdarzenia niepożądane, przeprowadzać skale oceny psychopatologicznej i pobierać próbki krwi do badań hormonalnych. Uczestnikom przysługuje zwrot kosztów podróży w wysokości 20 USD za wizytę.

ZARZĄDZANIE BADANIEM ZAPISYWANIE DANYCH Wszystkie zebrane dane zostaną wprowadzone do kartoteki pacjenta pod numerem kodu pacjenta. Akta będą przechowywane w jednostce badawczej w zamykanych szafach aktowych. Dane wprowadzane do komputera będą przetwarzane przy użyciu numeru kodu pacjenta w celu identyfikacji. Oddzielna broszura zostanie wykorzystana do zapisania danych zebranych podczas wizyt przesiewowych, wyjściowych i oceniających. Wszystkie akta będą przechowywane przez szpital przez okres 15 lat od zakończenia lub przerwania badania.