Anti-estrogênios - um tratamento potencial para transtorno afetivo bipolar em mulheres?

FUNDO:

O Transtorno Afetivo Bipolar continua sendo uma doença com alta morbidade e mortalidade. Os estabilizadores do humor, como o lítio e o valproato de sódio, foram descritos como tendo seu efeito antimaníaco ao atingir as isoenzimas da proteína quinase C (PKC) (Manji e Lenos, 1999). Em ratos tratados cronicamente com lítio, há redução do principal substrato da PKC, MARCKS, e redução no hipocampo da expressão de duas isoenzimas da proteína quinase, alfa e épsilon. Manji et ai. (1999) postulou ainda que os inibidores da PKC, como o tamoxifeno e outros antagonistas do estrogênio, podem representar uma nova classe de agentes terapêuticos para o tratamento da mania.

Suporte clínico para o uso de "anti-estrogênios" no tratamento de mania é encontrado em relatos de casos como Nelson (1998) e Goldstein (1986), descrevendo o uso de danazol em um caso de mania, e por Chouinard et al (1987 ) descrevendo o uso de estrogênio e progesterona em um caso de mania.

Um ensaio preliminar recente de Bebchuk et al, (2000), demonstrou que o tamoxifeno adjuvante melhorou os sintomas maníacos em sete pacientes. Uma limitação de seu estudo foi que eles não conseguiram padronizar os outros agentes de tratamento usados, que incluíam lítio, antidepressivos, medicamentos ansiolíticos e antipsicóticos. A mania nas mulheres também apresenta variações cíclicas, o que é pouco documentado e amplamente anedótico. Isso precisa de mais estudos e, como há preponderância de transtorno afetivo em mulheres, propomos a realização de um estudo em mulheres com sintomas ativos de mania.

OBJETIVOS DO ESTUDO OBJETIVO PRINCIPAL Testar e comparar o uso de dois agentes hormonais adjuvantes em um estudo de 28 dias, três braços, duplo-cego, controlado por placebo, no tratamento de mania ou hipomania aguda.

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS Examinar o impacto dos tratamentos hormonais nas vias PKC em mulheres com mania.

Documentar quaisquer variações cíclicas observadas na apresentação de mania ou hipomania em mulheres com transtorno afetivo bipolar e transtorno esquizoafetivo.

REVISÃO DE ÉTICA E CONSENTIMENTO INFORMADO APROVAÇÃO DA ÉTICA O protocolo para este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Multidisciplinar da Southern Health e pelo Comitê de Ética de Alfred.

CONSENTIMENTO INFORMADO Somente os pacientes que são capazes de dar consentimento informado (ou seja, Capaz de demonstrar uma compreensão dos objetivos do estudo e as implicações de seu papel nele), serão recrutados para o estudo. Pacientes extremamente psicóticos ou perturbados não serão abordados para entrar no estudo. Pacientes involuntários capazes de dar consentimento informado poderão participar e, quando possível, um tutor ou parente será contatado e notificado sobre o envolvimento do paciente. Os pacientes serão informados de que sua participação é voluntária e que são livres para se retirar do estudo a qualquer momento

CONFIDENCIALIDADE Assim que a paciente concordar em participar do estudo, ela receberá um número de código para garantir o anonimato. Todos os arquivos serão identificados apenas com o número do código do paciente. Os arquivos dos pacientes serão armazenados em arquivos trancados com acesso disponível apenas para pesquisadores. As informações sobre o paciente serão restritas aos pesquisadores diretamente envolvidos e ao médico assistente do paciente.

NÚMEROS DA POPULAÇÃO DO ESTUDO Um número alvo de 60 pacientes será recrutado ao longo de 3 anos. Os pacientes serão recrutados em ambientes hospitalares e ambulatoriais.

CRITÉRIOS DE RETIRADA

• Os pacientes são livres para se retirarem do estudo a qualquer momento sem oferecer uma explicação.
• Pacientes que apresentam quaisquer efeitos adversos que, na opinião do investigador, são graves (ou seja, risco de vida, requerendo hospitalização ou tratamento médico) serão retirados do estudo imediatamente. Todos os pacientes retirados serão acompanhados até que o evento adverso seja resolvido.

TRATAMENTOS DO ESTUDO TRATAMENTOS CONCOMITANTES Todos os pacientes participarão de terapias e atividades psicossociais padrão de internação e ambulatório, conforme aconselhado por sua equipe de tratamento. Todos os pacientes receberão medicamentos psicotrópicos e não psicotrópicos de acordo com as ordens de suas equipes de tratamento. Todos os medicamentos recebidos durante o estudo serão registrados para serem incluídos na análise.

MEDICAÇÃO DO ESTUDO Tamoxifeno. Um terço dos pacientes será randomizado para receber tamoxifeno adjuvante na dose de 40mg/dia por 28 dias. O Tamoxifeno será administrado dentro de uma cápsula simples para manter a "cegueira" do braço de tratamento.

Progesterona. Um terço das pacientes serão randomizadas para receber Provera adjuvante (progesterona) na dose de 20mg/dia. A Progesterona será administrada dentro de uma cápsula simples idêntica à utilizada com o Tamoxifeno.

Placebo. O terço restante dos pacientes será randomizado para receber placebo adjuvante (substância inerte). A substância placebo será administrada dentro de uma cápsula simples idêntica à utilizada com Tamoxifeno e Progesterona.

EFEITOS COLATERAIS DA MEDICAÇÃO Os efeitos colaterais da medicação são minimizados neste estudo pela curta duração do estudo (28 dias), pelos níveis de dosagem usados ​​e pelo monitoramento cuidadoso dos efeitos colaterais em cada visita. Possíveis efeitos colaterais do Tamoxifeno incluem; afrontamentos, náuseas, alterações das enzimas hepáticas, retenção de líquidos, manchas, alterações nos perfis de coagulação do sangue e tonturas. Possíveis efeitos colaterais da progesterona (acetato de medroxiprogesterona) incluem; náuseas, sensibilidade mamária, alterações nas enzimas hepáticas, alterações no perfil de coagulação do sangue, acne e tontura. Os pacientes podem retirar o consentimento a qualquer momento durante o estudo.

AVALIAÇÕES DO ESTUDO ENTREVISTA CLÍNICA ESTRUTURADA PARA DSM-IV (SCID) A entrevista clínica estruturada para DSM-III-R (SCID-R Spitzer et al. 1990 ver apêndice D) será usada para confirmar o diagnóstico para os pacientes que entram no estudo. Isso será realizado pelo médico assistente antes da randomização. Consiste em uma entrevista estruturada na qual o médico faz perguntas definidas sobre os sintomas e depois classifica a resposta em uma escala de três pontos onde 1 = ausente ou falso e 3 = limite ou verdadeiro.

ESCALA DE AVALIAÇÃO ADMINISTRADA POR CLÍNICOS PARA MANIA (CARS - M) A CARS-M é uma escala desenvolvida especificamente para medir os sintomas de Mania associados a BPAD. É administrado como uma entrevista clínica estruturada. A escala é composta por 15 itens e avalia a gravidade da sintomatologia maníaca e psicótica.

CALENDÁRIO DE SINTOMAS POSITIVOS E NEGATIVOS (PANSS) O PANSS (Kay et al. 1987) será realizado na triagem/linha de base e em cada visita de avaliação. A PANSS consiste em uma Escala Positiva (7 construtos de sintomas positivos), uma Escala Negativa (7 construtos de sintomas negativos) e uma Escala de Psicopatologia Geral (16 construtos de sintomas). Para cada paciente, a escala deve ser administrada pelo mesmo avaliador na mesma hora do dia.

ESCALA DE CLASSIFICAÇÃO DE DEPRESSÃO DE MONTGOMERY ASBERG (MADRS) A MADRS é uma escala de classificação de dez itens para níveis de classificação de depressão. Cada item é avaliado em uma escala de 7 pontos de 0 a 6, onde 0 indica ausência do sintoma e 6 indica presença extrema do sintoma. O período de tempo para a escala são as quatro semanas anteriores.

ESCALA DE MOVIMENTOS INVOLUNTÁRIOS ANORMAIS (AIMS) Os AIMS serão preenchidos na triagem/linha de base e em cada visita de avaliação. A escala consiste em 10 itens, cada um a ser classificado em uma escala de gravidade de 4 pontos.

ESCALA SIMPSON-ANGUS (SAS) A SAS será preenchida na triagem/linha de base e em cada visita de avaliação. Essa escala consiste em uma lista de 10 sintomas, cada um classificado em uma escala de gravidade de 5 pontos.

ESCALA DE CLASSIFICAÇÃO DE ACATISIA DE BARNES A presença e a gravidade da acatisia serão avaliadas no início e em cada visita de acompanhamento na Escala de Classificação de Acatisia de Barnes. A escala consiste em quatro itens (observação objetiva da acatisia pelo investigador, sentimento subjetivo de inquietação do paciente, angústia do paciente devido à acatisia e avaliação global da acatisia).

ENTREVISTA DO CICLO MENSTRUAL Para coletar informações sobre o histórico menstrual da paciente, bem como seu estado menstrual atual, uma Entrevista do Ciclo Menstrual será administrada para pacientes na pré-menopausa. Esta entrevista consiste em 13 perguntas relacionadas ao ciclo menstrual da paciente e questões associadas. O questionário pode ser usado em conjunto com os níveis séricos de hormônios para determinar a fase do ciclo menstrual. O questionário é administrado na linha de base e novamente na conclusão do estudo. Os pacientes também serão solicitados a manter um calendário menstrual para registrar o início e o término da menstruação.

TESTES LABORATORIAIS

Uma amostra de sangue será coletada no início e em cada visita para medir:

1. Níveis séricos de estabilizadores de humor.
2. Atividade de PKC, usando técnicas de transferência de fosfato marcado com 32P e plaquetas. Para ser analisado fora do local no Instituto de Pesquisa em Saúde Mental.
3. Ensaios hormonais de estrogênio, progesterona, hormônio luteinizante, hormônio folículo estimulante e prolactina. Esses níveis dão uma indicação da atividade antiestrogênica.

BATERIA REPETÍVEL PARA AVALIAÇÃO DO ESTADO NEUROPSICOLÓGICO (RBANS)

Para avaliar a função cognitiva, o RBANS será administrado no início e novamente na conclusão do estudo. A RBANS compreende 12 subtestes que são usados ​​para calcular cinco pontuações de índice (Memória Imediata; Visuoespacial/Construcional; Linguagem; Atenção; e Memória Atrasada) e uma pontuação total.

ASPECTOS DE SEGURANÇA EVENTOS ADVERSOS Todos os eventos adversos serão registrados pelo investigador em cada visita. Quaisquer eventos adversos ocorridos durante o estudo serão acompanhados assim que o paciente concluir o estudo até o momento em que o evento adverso for resolvido.

CALENDÁRIO DE TRIAGEM DAS VISITAS DO PACIENTE Os pacientes serão triados o mais rápido possível após a admissão. Depois que um paciente for considerado elegível para entrar no estudo, o consentimento informado será obtido. Nenhum procedimento de estudo será implementado antes da obtenção do consentimento informado. Sempre que possível, a visita inicial será concluída ao mesmo tempo que a visita de triagem.

VISITAS DE AVALIAÇÃO Um total de cinco visitas de avaliação será realizada na linha de base, semana 1, 2, 3 e 4. Todas as visitas serão realizadas +/- 2 dias da data da visita agendada. Em cada visita de avaliação, os pesquisadores verificarão e registrarão eventos adversos, realizarão escalas de classificação de psicopatologia e coletarão a amostra de sangue para dosagem hormonal. Os participantes serão reembolsados ​​em US$ 20 por visita para cobrir os custos da viagem.

REGISTRO DE DADOS DE GERENCIAMENTO DO ESTUDO Todos os dados coletados serão inseridos no arquivo do paciente sob o número do código do paciente. Os arquivos serão armazenados na unidade de pesquisa em armários trancados. Os dados inseridos no computador serão feitos utilizando o número do código do paciente para identificação. Um livreto separado será usado para registrar os dados coletados nas visitas de triagem, linha de base e avaliação. Todos os arquivos serão retidos pelo hospital por um período de 15 anos após a conclusão ou descontinuação do estudo.