Antiestrógenos: ¿un tratamiento potencial para el trastorno afectivo bipolar en mujeres?

ANTECEDENTES:

El Trastorno Afectivo Bipolar sigue siendo una enfermedad con alta morbimortalidad. Se ha descrito que los estabilizadores del estado de ánimo, como el litio y el valproato de sodio, tienen un efecto antimaníaco al actuar sobre las isoenzimas de la proteína quinasa C (PKC) (Manji y Lenos, 1999). En ratas tratadas crónicamente con litio, hay una reducción del sustrato principal de PKC MARCKS y una reducción en el hipocampo de la expresión de dos isoenzimas de proteína quinasa, alfa y épsilon. Manji et al. (1999) postuló además que los inhibidores de la PKC, como el tamoxifeno y otros antagonistas de los estrógenos, podrían representar una nueva clase de agentes terapéuticos para el tratamiento de la manía.

El apoyo clínico para el uso de "antiestrógenos" en el tratamiento de la manía se encuentra en informes de casos como Nelson (1998) y Goldstein (1986), que describen el uso de danazol en un caso de manía, y por Chouinard et al (1987). ) que describe el uso de estrógenos y progesterona en un caso de manía.

Un ensayo preliminar reciente realizado por Bebchuk et al, (2000), demostró que el tamoxifeno adyuvante mejoró los síntomas maníacos en siete pacientes. Una limitación de su ensayo fue que no lograron estandarizar los otros agentes de tratamiento utilizados, que incluían litio, antidepresivos, medicamentos ansiolíticos y antipsicóticos. También se observa que la manía en las mujeres tiene variaciones cíclicas, lo cual está mal documentado y en gran parte es anecdótico. Esto necesita mayor estudio, y dado que existe una preponderancia del trastorno afectivo en las mujeres, proponemos realizar un estudio en mujeres con síntomas activos de manía.

OBJETIVOS DEL ESTUDIO OBJETIVO PRINCIPAL Probar y comparar el uso de dos agentes hormonales adyuvantes en un estudio de 28 días de tres brazos, doble ciego, controlado con placebo en el tratamiento de la manía o hipomanía aguda.

OBJETIVOS SECUNDARIOS Examinar el impacto de los tratamientos hormonales en las vías de PKC en mujeres con manía.

Documentar cualquier variación cíclica observada en la presentación de manía o hipomanía en mujeres con trastorno afectivo bipolar y trastorno esquizoafectivo.

REVISIÓN ÉTICA Y APROBACIÓN ÉTICA DEL CONSENTIMIENTO INFORMADO El protocolo para este estudio ha sido aprobado por el Comité Ético Multidisciplinario de Southern Health y el Comité Ético Alfred.

CONSENTIMIENTO INFORMADO Solo los pacientes que pueden dar su consentimiento informado (es decir, Capaces de demostrar una comprensión de los objetivos del estudio y las implicaciones de su papel en él), serán reclutados para el estudio. Los pacientes extremadamente psicóticos o perturbados no serán abordados para participar en el estudio. Los pacientes involuntarios que puedan dar su consentimiento informado podrán participar y, cuando sea posible, se contactará a un tutor o familiar y se le notificará sobre la participación del paciente. Se informará a los pacientes que su participación es voluntaria y que son libres de retirarse del estudio en cualquier momento.

CONFIDENCIALIDAD Una vez que una paciente acepta participar en el estudio, se le asignará un número de código para garantizar el anonimato. Todos los expedientes se identificarán únicamente con el número de código del paciente. Los archivos de los pacientes se almacenarán en archivadores cerrados con acceso disponible solo para investigadores. La información sobre el paciente estará restringida a los investigadores directamente involucrados y al médico tratante del paciente.

NÚMEROS DE LA POBLACIÓN DEL ESTUDIO Se reclutará un número objetivo de 60 pacientes durante 3 años. Los pacientes serán reclutados tanto en entornos de pacientes hospitalizados como ambulatorios.

CRITERIOS DE RETIRO

• Los pacientes son libres de retirarse del estudio en cualquier momento sin ofrecer una explicación.
• Pacientes que experimenten cualquier efecto adverso que, en opinión del investigador, sea grave (es decir, potencialmente mortal, que requiera hospitalización o tratamiento médico) será retirado del estudio de inmediato. Todos los pacientes retirados serán seguidos hasta que se resuelva el evento adverso.

TRATAMIENTOS DEL ESTUDIO TRATAMIENTOS CONCOMITANTES Todos los pacientes participarán en terapias y actividades psicosociales estándar para pacientes hospitalizados y ambulatorios según lo aconseje su equipo de tratamiento. Todos los pacientes recibirán medicamentos psicotrópicos y no psicotrópicos según las órdenes de sus equipos de tratamiento. Todos los medicamentos recibidos durante el estudio serán registrados para ser incluidos en el análisis.

MEDICAMENTO DE ESTUDIO Tamoxifeno. Un tercio de los pacientes serán aleatorizados para recibir tamoxifeno adyuvante a 40 mg/día durante 28 días. El tamoxifeno se administrará dentro de una cápsula simple para mantener el "cegamiento" del brazo de tratamiento.

Progesterona. Un tercio de los pacientes serán aleatorizados para recibir Provera (progesterona) adyuvante a 20 mg/día. La progesterona se administrará dentro de una cápsula simple idéntica a la que se usa con el tamoxifeno.

Placebo. El tercio restante de los pacientes será aleatorizado para recibir un placebo adyuvante (sustancia inerte). La sustancia del placebo se administrará dentro de una cápsula simple idéntica a la que se usa con el tamoxifeno y la progesterona.

EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS MEDICAMENTOS Los efectos secundarios de los medicamentos se minimizan en este estudio debido a la corta duración del ensayo (28 días), los niveles de dosificación utilizados y el control cuidadoso de los efectos secundarios en cada visita. Los posibles efectos secundarios del tamoxifeno incluyen; sofocos, náuseas, cambios en las enzimas hepáticas, retención de líquidos, manchado, cambios en los perfiles de coagulación de la sangre y mareos. Los posibles efectos secundarios de la progesterona (acetato de medroxiprogesterona) incluyen; náuseas, sensibilidad en los senos, cambios en las enzimas hepáticas, cambios en el perfil de coagulación de la sangre, acné y mareos. Los pacientes pueden retirar su consentimiento en cualquier momento durante el estudio.

EVALUACIONES DEL ESTUDIO ENTREVISTA CLÍNICA ESTRUCTURADA PARA EL DSM-IV (SCID) La entrevista clínica estructurada para el DSM-III-R (SCID-R Spitzer et al. 1990 véase el apéndice D) se utilizará para confirmar el diagnóstico de los pacientes que ingresan al estudio. Esto lo realizará el médico tratante antes de la aleatorización. Consiste en una entrevista estructurada en la que el médico hace preguntas fijas sobre los síntomas y luego califica la respuesta en una escala de tres puntos donde 1 = ausente o falso y 3 = umbral o verdadero.

ESCALA DE EVALUACIÓN DE MANÍA ADMINISTRADA POR EL CLÍNICO (CARS - M) La CARS-M es una escala diseñada específicamente para medir los síntomas de manía asociados con BPAD. Se administra como una entrevista clínica estructurada. La escala consta de 15 ítems y evalúa la gravedad de la sintomatología maníaca y psicótica.

ESQUEMA DE SÍNTOMAS POSITIVOS Y NEGATIVOS (PANSS) El PANSS (Kay et al. 1987) se realizará en la selección/línea de base y en cada visita de evaluación. La PANSS consta de una Escala Positiva (7 constructos de síntomas positivos), una Escala Negativa (7 constructos de síntomas negativos) y una Escala de Psicopatología General (16 constructos de síntomas). Para cada paciente, la escala debe ser administrada por el mismo evaluador a la misma hora del día.

ESCALA DE CLASIFICACIÓN DE LA DEPRESIÓN DE MONTGOMERY ASBERG (MADRS) La MADRS es una escala de clasificación de diez ítems para clasificar los niveles de depresión. Cada elemento se califica en una escala de 7 puntos de 0 a 6, donde 0 indica ausencia del síntoma y 6 indica presencia extrema del síntoma. El marco de tiempo para la escala es las cuatro semanas anteriores.

ESCALA DE MOVIMIENTO INVOLUNTARIO ANORMAL (AIMS) La AIMS se completará en la selección/línea de base y en cada visita de evaluación. La escala consta de 10 elementos, cada uno de los cuales debe calificarse en una escala de gravedad de 4 puntos.

ESCALA DE SIMPSON-ANGUS (SAS) La SAS se completará en la selección/línea de base y en cada visita de evaluación. Esta escala consta de una lista de 10 síntomas, cada uno de los cuales debe calificarse en una escala de gravedad de 5 puntos.

ESCALA DE CLASIFICACIÓN DE ACATISIA DE BARNES La presencia y la gravedad de la acatisia se evaluarán al inicio y en cada visita de seguimiento en la Escala de clasificación de acatisia de Barnes. La escala consta de cuatro ítems (observación objetiva de la acatisia por parte del investigador, sensación subjetiva de inquietud por parte del paciente, malestar del paciente debido a la acatisia y evaluación global de la acatisia).

ENTREVISTA DEL CICLO MENSTRUAL Para recopilar información sobre el historial menstrual de la paciente, así como su estado menstrual actual, se administrará una Entrevista del Ciclo Menstrual para pacientes premenopáusicas. Esta entrevista consta de 13 preguntas relacionadas con el ciclo menstrual de los pacientes y temas asociados. El cuestionario se puede utilizar junto con los niveles de hormonas séricas para determinar la fase del ciclo menstrual. El cuestionario se administra al inicio y nuevamente al final del ensayo. También se les pedirá a los pacientes que mantengan un calendario menstrual para registrar el inicio y el cese de la menstruación.

PRUEBAS DE LABORATORIO

Se recolectará una muestra de sangre al inicio y en cada visita para medir:

1. Niveles séricos estabilizadores del estado de ánimo.
2. Actividad de PKC, utilizando técnicas de transferencia de fosfato marcadas con 32P y plaquetas. Para ser analizado fuera del sitio en el Instituto de Investigación de Salud Mental.
3. Ensayos hormonales de estrógeno, progesterona, hormona luteinizante, hormona estimulante del folículo y prolactina. Estos niveles dan una indicación de la actividad anti-estrógeno.

BATERÍA REPETIBLE PARA LA EVALUACIÓN DEL ESTADO NEUROPSICOLÓGICO (RBANS)

Para evaluar la función cognitiva, el RBANS se administrará al inicio y nuevamente al final del ensayo. El RBANS consta de 12 subpruebas que se utilizan para calcular cinco puntajes de índice (Memoria inmediata; Visuoespacial/Construccional; Lenguaje; Atención; y Memoria retrasada) y un puntaje total.

ASPECTOS DE SEGURIDAD EVENTOS ADVERSOS Todos los eventos adversos serán registrados por el investigador en cada visita. Se hará un seguimiento de cualquier evento adverso que ocurra durante el curso del estudio una vez que el paciente complete el estudio hasta el momento en que se resuelva el evento adverso.

PROGRAMA DE EXAMEN DE VISITAS DE PACIENTES Los pacientes serán evaluados tan pronto como sea posible después de la admisión. Después de que se considere que un paciente es elegible para participar en el estudio, se obtendrá el consentimiento informado. No se implementarán procedimientos de estudio antes de obtener el consentimiento informado. Siempre que sea posible, la visita inicial se completará al mismo tiempo que la visita de selección.

VISITAS DE EVALUACIÓN Se realizará un total de cinco visitas de evaluación al inicio del estudio, semana 1, 2, 3 y 4. Todas las visitas se realizarán +/- 2 días antes de la fecha de la visita programada. En cada visita de evaluación, los investigadores verificarán y registrarán los eventos adversos, realizarán escalas de calificación de psicopatología y recolectarán la muestra de sangre para el análisis hormonal. A los participantes se les reembolsará $20 por visita para cubrir el costo del viaje.

REGISTRO DE DATOS DE GESTIÓN DEL ESTUDIO Todos los datos recogidos se introducirán en la ficha del paciente con el número de código del paciente. Los archivos se almacenarán en la unidad de investigación en archivadores cerrados. Los datos ingresados ​​en la computadora se harán utilizando el número de código del paciente para su identificación. Se utilizará un folleto separado para registrar los datos recopilados en las visitas de selección, línea de base y evaluación. El hospital conservará todos los archivos durante un período de 15 años después de la finalización o interrupción del ensayo.