Anti-oestrogenen - een mogelijke behandeling voor bipolaire affectieve stoornis bij vrouwen?

ACHTERGROND:

Bipolaire affectieve stoornis blijft een ziekte met een hoge morbiditeit en mortaliteit. Van stemmingsstabilisatoren zoals lithium en natriumvalproaat is beschreven dat ze hun anti-manisch effect hebben door zich te richten op proteïnekinase C (PKC) isozymen (Manji en Lenos, 1999). Bij ratten die chronisch met lithium worden behandeld, is er een vermindering van het belangrijkste PKC-substraat MARCKS en een vermindering in de hippocampus van de expressie van twee eiwitkinase-isozymen, alfa en epsilon. Manji et al. (1999) postuleerden verder dat PKC-remmers zoals tamoxifen en andere oestrogeenantagonisten een nieuwe klasse van therapeutische middelen zouden kunnen vormen voor de behandeling van manie.

Klinische ondersteuning voor het gebruik van "anti-oestrogenen" bij de behandeling van manie is te vinden in casusrapporten zoals Nelson (1998) en Goldstein (1986), die het gebruik van danazol beschrijven in een geval van manie, en door Chouinard et al (1987). ) beschrijft het gebruik van oestrogeen en progesteron in geval van manie.

Een recent voorlopig onderzoek door Bebchuk et al, (2000), toonde aan dat adjuvante tamoxifen verbeterde bij manische symptomen bij zeven patiënten. Een beperking van hun proef was dat ze de andere gebruikte behandelingsmiddelen, waaronder lithium, antidepressiva, anxiolytica en antipsychotica, niet konden standaardiseren. Er wordt ook opgemerkt dat manie bij vrouwen cyclische variaties heeft, wat slecht gedocumenteerd en grotendeels anekdotisch is. Dit behoeft verder onderzoek en aangezien affectieve stoornissen bij vrouwen overwegend voorkomen, stellen we voor een onderzoek uit te voeren bij vrouwen met actieve symptomen van manie.

DOELSTELLINGEN VAN DE STUDIE PRIMAIRE DOELSTELLING Testen en vergelijken van het gebruik van twee aanvullende hormonale middelen in een 28 dagen durende, driearmige, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij de behandeling van acute manie of hypomanie.

SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN Onderzoek naar de impact van hormonale behandelingen op PKC-routes bij vrouwen met manie.

Documenteren van waargenomen cyclische variaties in de presentatie van manie of hypomanie bij vrouwen met een bipolaire affectieve stoornis en schizoaffectieve stoornis.

ETHISCHE BEOORDELING EN INFORMEERDE TOESTEMMING ETHISCHE GOEDKEURING Het protocol voor deze studie is goedgekeurd door de Southern Health Multidisciplinaire Ethische Commissie en de Alfred Ethische Commissie.

GEÏNFORMEERDE TOESTEMMING Alleen patiënten die geïnformeerde toestemming kunnen geven (dwz. In staat zijn om begrip van de doelstellingen van het onderzoek en de implicaties van hun rol daarin aan te tonen), zullen voor het onderzoek worden aangeworven. Patiënten die extreem psychotisch of gestoord zijn, worden niet benaderd voor deelname aan het onderzoek. Onvrijwillige patiënten die geïnformeerde toestemming kunnen geven, zullen kunnen deelnemen en waar mogelijk zal een voogd of familielid worden gecontacteerd en op de hoogte worden gebracht van de betrokkenheid van de patiënt. Patiënten zullen erop worden gewezen dat hun deelname vrijwillig is en dat ze zich in elk stadium uit het onderzoek kunnen terugtrekken

VERTROUWELIJKHEID Zodra een patiënt ermee instemt deel te nemen aan het onderzoek, krijgt ze een codenummer toegewezen om de anonimiteit te waarborgen. Alle bestanden worden alleen geïdentificeerd met het codenummer van de patiënt. De dossiers van patiënten worden opgeslagen in afgesloten archiefkasten die alleen toegankelijk zijn voor onderzoekers. Informatie over de patiënt blijft beperkt tot de direct betrokken onderzoekers en de behandelend arts van de patiënt.

BEVOLKINGSAANTAL ONDERZOEKEN Een streefcijfer van 60 patiënten zal over een periode van 3 jaar worden geworven. Patiënten zullen worden gerekruteerd uit zowel intramurale als poliklinische instellingen.

INTREKKINGSCRITERIA

• Het staat patiënten vrij om zich in elk stadium terug te trekken uit het onderzoek zonder uitleg.
• Patiënten die bijwerkingen ondervinden die naar de mening van de onderzoeker ernstig zijn (d.w.z. levensbedreigend zijn, ziekenhuisopname of medische behandeling vereisen) zullen onmiddellijk uit het onderzoek worden teruggetrokken. Alle teruggetrokken patiënten zullen worden gevolgd totdat de bijwerking is verdwenen.

STUDIEBEHANDELINGEN BIJKOMENDE BEHANDELINGEN Alle patiënten zullen deelnemen aan standaard klinische en poliklinische psychosociale therapieën en activiteiten zoals geadviseerd door hun behandelteam. Alle patiënten zullen psychotrope en niet-psychotrope medicijnen krijgen volgens de instructies van hun behandelteam. Alle medicijnen die tijdens het onderzoek worden ontvangen, worden geregistreerd om in de analyse te worden opgenomen.

STUDIE MEDICATIE Tamoxifen. Een derde van de patiënten zal gerandomiseerd worden om gedurende 28 dagen adjunctief tamoxifen te krijgen in een dosering van 40 mg/dag. De Tamoxifen wordt toegediend in een gewone capsule om de behandelarm "verblindend" te houden.

Progesteron. Een derde van de patiënten zal worden gerandomiseerd om aanvullende Provera (progesteron) te krijgen met 20 mg/dag. De progesteron wordt toegediend in een gewone capsule die identiek is aan die van Tamoxifen.

Placebo. Het resterende derde deel van de patiënten zal worden gerandomiseerd om aanvullende placebo (inerte stof) te krijgen. De placebo-substantie wordt toegediend in een gewone capsule die identiek is aan die gebruikt met Tamoxifen en Progesteron.

BIJWERKINGEN VAN MEDICATIE Bijwerkingen van medicatie worden in dit onderzoek geminimaliseerd door de korte duur van de proef (28 dagen), de gebruikte doseringsniveaus en door de zorgvuldige monitoring van bijwerkingen bij elk bezoek. Mogelijke bijwerkingen van Tamoxifen zijn onder meer; opvliegers, misselijkheid, veranderingen in leverenzymen, vasthouden van vocht, spotting, veranderingen in bloedstollingsprofielen en een licht gevoel in het hoofd. Mogelijke bijwerkingen van progesteron (medroxyprogesteronacetaat) zijn onder meer; misselijkheid, gevoelige borsten, veranderingen in leverenzymen, veranderingen in het bloedstollingsprofiel, acne en een licht gevoel in het hoofd. Patiënten kunnen hun toestemming op elk moment tijdens het onderzoek intrekken.

ONDERZOEKSEVALUATIES GESTRUCTUREERD KLINISCH INTERVIEW VOOR DSM-IV (SCID) Het gestructureerde klinische interview voor DSM-III-R (SCID-R Spitzer et al. 1990 zie bijlage D) zal worden gebruikt om de diagnose te bevestigen voor patiënten die aan het onderzoek deelnemen. Dit wordt voorafgaand aan randomisatie uitgevoerd door de behandelend arts. Het bestaat uit een gestructureerd interview waarin de arts vaste vragen stelt over symptomen en vervolgens het antwoord beoordeelt op een driepuntsschaal waarbij 1 = afwezig of onwaar en 3 = drempelwaarde of waar.

DOOR EEN CLINICUS TOEGEDIENDE BEOORDELINGSSCHAAL VOOR MANIE (CARS - M) De CARS-M is een schaal die speciaal is ontworpen om de symptomen van manie geassocieerd met BPAD te meten. Het wordt afgenomen als een gestructureerd klinisch interview. De schaal bestaat uit 15 items en beoordeelt de ernst van manische en psychotische symptomen.

SCHEMA VOOR POSITIEVE EN NEGATIEVE SYMPTOMEN (PANSS) De PANSS (Kay et al. 1987) zal worden uitgevoerd bij de screening/baseline en bij elk evaluatiebezoek. De PANSS bestaat uit een positieve schaal (7 positieve symptoomconstructies), een negatieve schaal (7 negatieve symptoomconstructies) en een algemene psychopathologieschaal (16 symptoomconstructies). Voor elke patiënt moet de schaal door dezelfde beoordelaar op hetzelfde tijdstip van de dag worden afgenomen.

MONTGOMERY ASBERG DEPRESSIE BEOORDELINGSSCHAAL (MADRS) De MADRS is een beoordelingsschaal met tien items om de niveaus van depressie te beoordelen. Elk item wordt beoordeeld op een 7-puntsschaal van 0 tot 6, waarbij 0 staat voor afwezigheid van het symptoom en 6 voor extreme aanwezigheid van het symptoom. Het tijdsbestek voor de schaal is de voorgaande vier weken.

ABNORMALE ONVRIJWILLIGE BEWEGINGSSCHAAL (DOELSTELLINGEN) De DOELSTELLINGEN worden ingevuld bij de screening/baseline en bij elk evaluatiebezoek. De schaal bestaat uit 10 items, elk te beoordelen op een 4-puntsschaal van ernst.

SIMPSON-ANGUS SCHAAL (SAS) De SAS wordt ingevuld bij de screening/baseline en bij elk evaluatiebezoek. Deze schaal bestaat uit een lijst van 10 symptomen, elk te beoordelen op een 5-puntsschaal van ernst.

BARNES AKATHISIE BEOORDELINGSSCHAAL De aanwezigheid en ernst van acathisie zal worden beoordeeld bij aanvang en bij elk vervolgbezoek op de Barnes Akathisie beoordelingsschaal. De schaal bestaat uit vier items (objectieve observatie van acathisie door de onderzoeker, subjectief gevoel van rusteloosheid door de patiënt, lijden van de patiënt als gevolg van acathisie en globale evaluatie van acathisie).

MENSTRUELE CYCLUS INTERVIEW Om informatie te verzamelen over de menstruatiegeschiedenis van de patiënt en hun huidige menstruatiestatus, wordt een menstruatiecyclus-interview gehouden voor pre-menopauzale patiënten. Dit interview bestaat uit 13 vragen met betrekking tot de menstruatiecyclus van de patiënt en aanverwante zaken. De vragenlijst kan worden gebruikt in combinatie met serumhormoonspiegels om de fase van de menstruatiecyclus te bepalen. De vragenlijst wordt afgenomen bij aanvang en nogmaals aan het einde van de studie. Patiënten zullen ook worden gevraagd om een ​​menstruatiekalender bij te houden om het begin en einde van de menstruatie te registreren.

LABORATORIUM TESTEN

Bij aanvang en bij elk bezoek wordt een bloedmonster afgenomen om te meten:

1. Serum stemmingsstabilisatorniveaus.
2. PKC-activiteit, met behulp van 32P-gelabelde fosfaatoverdrachtstechnieken en bloedplaatjes. Wordt elders geanalyseerd bij het Mental Health Research Institute.
3. Hormoonbepalingen van oestrogeen, progesteron, luteïniserend hormoon, follikelstimulerend hormoon en prolactine. Deze niveaus geven een indicatie van anti-oestrogeenactiviteit.

HERHAALBARE BATTERIJ VOOR DE BEOORDELING VAN DE NEUROPSYCHOLOGISCHE STATUS (RBANS)

Om de cognitieve functie te evalueren, zullen de RBANS worden toegediend bij aanvang en opnieuw aan het einde van de studie. De RBANS bestaat uit 12 subtests die worden gebruikt om vijf indexscores (onmiddellijk geheugen; visueel-ruimtelijk/constructief; taal; aandacht; en vertraagd geheugen) en een totaalscore te berekenen.

VEILIGHEIDSASPECTEN BIJWERKINGEN Alle bijwerkingen worden bij elk bezoek door de onderzoeker geregistreerd. Eventuele bijwerkingen die tijdens het onderzoek optreden, zullen worden opgevolgd zodra de patiënt het onderzoek heeft voltooid, tot het moment dat de bijwerking is verdwenen.

SCHEMA VAN PATIËNTBEZOEKEN SCREENING Patiënten worden zo snel mogelijk na opname gescreend. Nadat een patiënt geschikt is bevonden om deel te nemen aan de studie, wordt geïnformeerde toestemming verkregen. Er zullen geen onderzoeksprocedures worden uitgevoerd voordat de geïnformeerde toestemming is verkregen. Waar mogelijk wordt het baselinebezoek gelijktijdig met het screeningsbezoek afgerond.

EVALUATIEBEZOEKEN Er zullen in totaal vijf evaluatiebezoeken worden uitgevoerd bij baseline, week 1, 2, 3 & 4. Alle bezoeken zullen +/- 2 dagen na de geplande bezoekdatum worden uitgevoerd. Bij elk evaluatiebezoek zullen onderzoekers bijwerkingen controleren en registreren, psychopathologische beoordelingsschalen uitvoeren en het bloedmonster verzamelen voor hormoonanalyse. Deelnemers krijgen $ 20 per bezoek vergoed om de reiskosten te dekken.

STUDIEBEHEER GEGEVENSREGISTRATIE Alle verzamelde gegevens worden ingevoerd in het patiëntendossier onder het patiëntencodenummer. Dossiers worden in de onderzoekseenheid bewaard in afgesloten archiefkasten. Gegevens die op de computer worden ingevoerd, worden gedaan met behulp van het codenummer van de patiënt voor identificatie. Er zal een apart boekje worden gebruikt om de gegevens vast te leggen die zijn verzameld tijdens screening-, baseline- en evaluatiebezoeken. Alle dossiers worden door het ziekenhuis bewaard voor een periode van 15 jaar na afronding of stopzetting van de studie.