Antiöstrogene – eine mögliche Behandlung für bipolare affektive Störungen bei Frauen?

HINTERGRUND:

Die bipolare affektive Störung bleibt eine Krankheit mit hoher Morbidität und Mortalität. Es wurde beschrieben, dass Stimmungsstabilisatoren wie Lithium- und Natriumvalproat ihre antimanische Wirkung haben, indem sie auf Proteinkinase C (PKC)-Isozyme abzielen (Manji und Lenos, 1999). Bei Ratten, die chronisch mit Lithium behandelt wurden, gibt es eine Verringerung des Haupt-PKC-Substrats MARCKS und eine Verringerung der Expression von zwei Proteinkinase-Isozymen, alpha und epsilon, im Hippocampus. Manjiet al. (1999) postulierten ferner, dass PKC-Inhibitoren wie Tamoxifen und andere Östrogenantagonisten eine neue Klasse von therapeutischen Mitteln zur Behandlung von Manie darstellen könnten.

Klinische Unterstützung für die Verwendung von "Antiöstrogenen" bei der Behandlung von Manie finden sich in Fallberichten wie Nelson (1998) und Goldstein (1986), die die Verwendung von Danazol in einem Fall von Manie beschreiben, und von Chouinard et al. (1987 ) beschreibt die Verwendung von Östrogen und Progesteron bei Manie.

Eine kürzlich durchgeführte vorläufige Studie von Bebchuk et al. (2000) zeigte, dass adjunktives Tamoxifen die manischen Symptome bei sieben Patienten verbesserte. Eine Einschränkung ihrer Studie bestand darin, dass sie die anderen verwendeten Behandlungsmittel, darunter Lithium, Antidepressiva, anxiolytische und antipsychotische Medikamente, nicht standardisierten. Es wird auch festgestellt, dass Manie bei Frauen zyklische Schwankungen aufweist, die schlecht dokumentiert und größtenteils anekdotisch sind. Dies muss weiter untersucht werden, und da affektive Störungen bei Frauen vorherrschen, schlagen wir vor, eine Studie an Frauen mit aktiven Maniesymptomen durchzuführen.

ZIELE DER STUDIE HAUPTZIEL Testen und Vergleichen der Verwendung von zwei ergänzenden Hormonmitteln in einer 28-tägigen, dreiarmigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Behandlung von akuter Manie oder Hypomanie.

NEBENZIELE Untersuchung der Auswirkung von Hormonbehandlungen auf PKC-Signalwege bei Frauen mit Manie.

Um alle beobachteten zyklischen Variationen in der Präsentation von Manie oder Hypomanie bei Frauen mit bipolarer affektiver Störung und schizoaffektiver Störung zu dokumentieren.

ETHIKÜBERPRÜFUNG UND INFORMIERTE EINVERSTÄNDNIS ETHIKGENEHMIGUNG Das Protokoll für diese Studie wurde vom Southern Health Multidisciplinary Ethics Committee und dem Alfred Ethics Committee genehmigt.

INFORMIERTE EINWILLIGUNG Nur Patienten, die in der Lage sind, eine informierte Einwilligung zu geben (d. h. die in der Lage sind, ein Verständnis der Ziele der Studie und der Auswirkungen ihrer Rolle darin zu demonstrieren), werden für die Studie rekrutiert. Patienten, die extrem psychotisch oder gestört sind, werden nicht angesprochen, um an der Studie teilzunehmen. Nicht freiwillige Patienten, die in der Lage sind, eine informierte Einwilligung zu geben, können teilnehmen, und wenn möglich, wird ein Vormund oder Verwandter kontaktiert und über die Beteiligung des Patienten informiert. Die Patienten werden darüber aufgeklärt, dass ihre Teilnahme freiwillig ist und sie jederzeit aus der Studie ausscheiden können

VERTRAULICHKEIT Sobald eine Patientin der Teilnahme an der Studie zustimmt, wird ihr eine Codenummer zugewiesen, um Anonymität zu gewährleisten. Alle Dateien werden nur mit der Patientencodenummer identifiziert. Patientenakten werden in verschlossenen Aktenschränken aufbewahrt, auf die nur Forscher Zugriff haben. Informationen über den Patienten werden auf die direkt beteiligten Forscher und den behandelnden Arzt des Patienten beschränkt.

STUDIENBEVÖLKERUNGSZAHLEN Eine Zielzahl von 60 Patienten wird über einen Zeitraum von 3 Jahren rekrutiert. Die Patienten werden sowohl aus dem stationären als auch aus dem ambulanten Bereich rekrutiert.

RÜCKTRITTSKRITERIEN

• Den Patienten steht es frei, die Studie jederzeit ohne Angabe von Gründen abzubrechen.
• Patienten, bei denen Nebenwirkungen auftreten, die nach Meinung des Prüfarztes schwerwiegend sind (d. h. lebensbedrohlich, Krankenhausaufenthalt oder medizinische Behandlung erforderlich) werden sofort aus der Studie genommen. Alle zurückgezogenen Patienten werden weiterverfolgt, bis das unerwünschte Ereignis abgeklungen ist.

STUDIENBEHANDLUNGEN BEGLEITBEHANDLUNGEN Alle Patienten nehmen an stationären und ambulanten psychosozialen Standardtherapien und -aktivitäten teil, wie von ihrem Behandlungsteam empfohlen. Alle Patienten erhalten gemäß den Anweisungen ihres Behandlungsteams psychotrope und nicht-psychotrope Medikamente. Alle während der Studie erhaltenen Medikamente werden aufgezeichnet, um in die Analyse aufgenommen zu werden.

STUDIENMEDIZIN Tamoxifen. Ein Drittel der Patienten wird randomisiert, um 28 Tage lang zusätzlich Tamoxifen mit 40 mg/Tag zu erhalten. Das Tamoxifen wird in einer einfachen Kapsel verabreicht, um die „Blindung“ des Behandlungsarms aufrechtzuerhalten.

Progesteron. Ein Drittel der Patienten wird randomisiert, um zusätzlich Provera (Progesteron) mit 20 mg/Tag zu erhalten. Das Progesteron wird in einer einfachen Kapsel verabreicht, die mit der von Tamoxifen identisch ist.

Placebo. Das verbleibende Drittel der Patienten wird randomisiert und erhält zusätzlich ein Placebo (inerte Substanz). Die Placebo-Substanz wird in einer einfachen Kapsel verabreicht, die mit der von Tamoxifen und Progesteron verwendeten identisch ist.

NEBENWIRKUNGEN VON MEDIKAMENTEN Nebenwirkungen von Medikamenten werden in dieser Studie durch die kurze Dauer der Studie (28 Tage), die verwendeten Dosierungen und durch die sorgfältige Überwachung der Nebenwirkungen bei jedem Besuch minimiert. Mögliche Nebenwirkungen von Tamoxifen sind: Hitzewallungen, Übelkeit, Veränderungen der Leberenzyme, Flüssigkeitsretention, Schmierblutungen, Veränderungen der Blutgerinnungsprofile und Benommenheit. Mögliche Nebenwirkungen von Progesteron (Medroxyprogesteronacetat) umfassen: Übelkeit, Brustspannen, Veränderungen der Leberenzyme, Veränderungen des Blutgerinnungsprofils, Akne und Benommenheit. Patienten können die Einwilligung jederzeit während der Studie widerrufen.

STUDIENAUSWERTUNGEN STRUKTURIERTES KLINISCHES INTERVIEW FÜR DSM-IV (SCID) Das strukturierte klinische Interview für DSM-III-R (SCID-R Spitzer et al. 1990 siehe Anhang D) wird verwendet, um die Diagnose für Patienten zu bestätigen, die an der Studie teilnehmen. Dies wird vom behandelnden Arzt vor der Randomisierung durchgeführt. Es besteht aus einem strukturierten Interview, in dem der Arzt festgelegte Fragen zu Symptomen stellt und dann die Antwort auf einer Drei-Punkte-Skala bewertet, wobei 1 = nicht vorhanden oder falsch und 3 = Schwellenwert oder wahr ist.

Vom Kliniker verwaltete Bewertungsskala für Manie (CARS – M) Die CARS-M ist eine Skala, die speziell entwickelt wurde, um die Symptome von Manie im Zusammenhang mit BPAD zu messen. Es wird als strukturiertes klinisches Interview durchgeführt. Die Skala umfasst 15 Items und bewertet die Schwere der manischen und psychotischen Symptomatik.

POSITIVER UND NEGATIVER SYMPTOMPLAN (PANSS) Der PANSS (Kay et al. 1987) wird beim Screening/Baseline und bei jedem Untersuchungsbesuch durchgeführt. Die PANSS besteht aus einer Positivskala (7 positive Symptomkonstrukte), einer Negativskala (7 negative Symptomkonstrukte) und einer allgemeinen Psychopathologieskala (16 Symptomkonstrukte). Bei jedem Patienten sollte die Skala von demselben Bewerter zur selben Tageszeit verabreicht werden.

MONTGOMERY ASBERG DEPRESSION RATING SCALE (MADRS) Die MADRS ist eine Bewertungsskala mit zehn Punkten zur Bewertung von Depressionen. Jedes Item wird auf einer 7-Punkte-Skala von 0 bis 6 bewertet, wobei 0 das Fehlen des Symptoms und 6 das extreme Vorhandensein des Symptoms anzeigt. Der Zeitrahmen für die Skala sind die letzten vier Wochen.

SKALA ABNORMALE UNFREIWILLIGE BEWEGUNG (AIMS) Die AIMS werden beim Screening/Ausgangswert und bei jedem Untersuchungsbesuch ausgefüllt. Die Skala besteht aus 10 Items, die jeweils auf einer 4-stufigen Schweregradskala zu bewerten sind.

SIMPSON-ANGUS-SKALA (SAS) Die SAS wird beim Screening/Baseline und bei jedem Bewertungsbesuch ausgefüllt. Diese Skala besteht aus einer Liste von 10 Symptomen, die jeweils auf einer 5-stufigen Schweregradskala einzustufen sind.

BARNES-AKATHISIE-BEWERTUNGSSKALA Das Vorhandensein und der Schweregrad der Akathisie werden zu Studienbeginn und bei jedem Folgebesuch auf der Barnes-Akathisie-Bewertungsskala bewertet. Die Skala besteht aus vier Items (objektive Beobachtung der Akathisie durch den Untersucher, subjektives Unruhegefühl des Patienten, Leiden des Patienten aufgrund von Akathisie und Gesamtbewertung der Akathisie).

MENSTRUALSZYKLUS-INTERVIEW Um Informationen über die Menstruationsgeschichte der Patientin sowie ihren aktuellen Menstruationsstatus zu sammeln, wird bei prämenopausalen Patientinnen ein Menstruationszyklus-Interview durchgeführt. Dieses Interview besteht aus 13 Fragen, die sich auf den Menstruationszyklus der Patientin und damit verbundene Probleme beziehen. Der Fragebogen kann in Verbindung mit Serumhormonspiegeln verwendet werden, um die Phase des Menstruationszyklus zu bestimmen. Der Fragebogen wird zu Studienbeginn und erneut am Ende der Studie verabreicht. Die Patientinnen werden auch gebeten, einen Menstruationskalender zu führen, um den Beginn und das Ende der Menstruation zu registrieren.

LABORTESTS

Zu Studienbeginn und bei jedem Besuch wird eine Blutprobe entnommen, um Folgendes zu messen:

1. Spiegel der Stimmungsstabilisatoren im Serum.
2. PKC-Aktivität unter Verwendung von 32P-markierten Phosphattransfertechniken und Blutplättchen. Außerhalb des Instituts für psychische Gesundheit zu analysieren.
3. Hormontests von Östrogen, Progesteron, luteinisierendem Hormon, follikelstimulierendem Hormon und Prolaktin. Diese Werte geben einen Hinweis auf die Antiöstrogenaktivität.

WIEDERHOLBARE BATTERIE ZUR BEURTEILUNG DES NEUROPSYCHOLOGISCHEN STATUS (RBANS)

Zur Bewertung der kognitiven Funktion wird das RBANS zu Studienbeginn und erneut am Ende der Studie verabreicht. Das RBANS umfasst 12 Untertests, die verwendet werden, um fünf Indexwerte (Sofortgedächtnis; Visuell-räumlich/konstruktiv; Sprache; Aufmerksamkeit; und verzögertes Gedächtnis) und einen Gesamtwert zu berechnen.

SICHERHEITSASPEKTE NEBENWIRKUNGEN Alle unerwünschten Ereignisse werden vom Prüfarzt bei jedem Besuch aufgezeichnet. Alle unerwünschten Ereignisse, die im Verlauf der Studie auftreten, werden nach Abschluss der Studie nachverfolgt, bis die unerwünschten Ereignisse abgeklungen sind.

PLAN DER PATIENTENBESUCHE SCREENING Die Patienten werden so bald wie möglich nach der Aufnahme untersucht. Nachdem ein Patient für die Teilnahme an der Studie als geeignet erachtet wurde, wird eine Einverständniserklärung eingeholt. Vor Erhalt der Einverständniserklärung werden keine Studienverfahren durchgeführt. Wenn möglich, wird der Baseline-Besuch gleichzeitig mit dem Screening-Besuch durchgeführt.

BEWERTUNGSBESUCHE Insgesamt werden fünf Beurteilungsbesuche zu Studienbeginn, Woche 1, 2, 3 und 4 durchgeführt. Alle Besuche werden +/- 2 Tage nach dem geplanten Besuchsdatum durchgeführt. Bei jedem Untersuchungsbesuch werden die Forscher unerwünschte Ereignisse überprüfen und aufzeichnen, Psychopathologie-Bewertungsskalen durchführen und die Blutprobe für den Hormontest entnehmen. Den Teilnehmern werden 20 USD pro Besuch erstattet, um die Reisekosten zu decken.

STUDIENVERWALTUNG DATENAUFNAHME Alle erhobenen Daten werden unter der Patientenkennziffer in die Patientenakte eingetragen. Akten werden in der Forschungseinheit in verschlossenen Aktenschränken aufbewahrt. Die am Computer eingegebenen Daten werden unter Verwendung der Patienten-Codenummer zur Identifizierung durchgeführt. Eine separate Broschüre wird verwendet, um die bei Screening-, Baseline- und Bewertungsbesuchen gesammelten Daten aufzuzeichnen. Alle Akten werden vom Krankenhaus für einen Zeitraum von 15 Jahren nach Abschluss oder Abbruch der Studie aufbewahrt.