Antiestrogeny – potenciální léčba bipolární afektivní poruchy u žen?

POZADÍ:

Bipolární afektivní porucha zůstává onemocněním s vysokou morbiditou a mortalitou. Stabilizátory nálady, jako je lithium a valproát sodný, byly popsány jako látky s antimanickým účinkem cíleným na izozymy proteinkinázy C (PKC) (Manji a Lenos, 1999). U potkanů ​​chronicky léčených lithiem došlo ke snížení hlavního PKC substrátu MARCKS a snížení exprese dvou izozymů proteinkinázy, alfa a epsilon, v hippocampu. Manji a kol. (1999) dále předpokládali, že inhibitory PKC, jako je tamoxifen a další antagonisté estrogenu, mohou představovat novou třídu terapeutických činidel pro léčbu mánie.

Klinickou podporu pro použití „antiestrogenů“ při léčbě mánie lze nalézt v kazuistikách, jako jsou Nelson (1998) a Goldstein (1986), popisující použití danazolu v případě mánie, a Chouinard et al (1987). ) popisující použití estrogenu a progesteronu v případě mánie.

Nedávná předběžná studie Bebchuka et al, (2000) prokázala, že adjuvantní tamoxifen zlepšil manické symptomy u sedmi pacientů. Omezení jejich studie spočívalo v tom, že nedokázali standardizovat další používané léčebné látky, které zahrnovaly lithium, antidepresiva, anxiolytika a antipsychotika. Mánie u žen je také známá tím, že má cyklické variace, což je špatně zdokumentováno a do značné míry neoficiální. To vyžaduje další studium, a protože u žen převažuje afektivní porucha, navrhujeme provést studii u žen s aktivními příznaky mánie.

CÍLE STUDIE PRIMÁRNÍ CÍL Otestovat a porovnat použití dvou doplňkových hormonálních látek ve 28denní tříramenné dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii při léčbě akutní mánie nebo hypománie.

SEKUNDÁRNÍ CÍLE Zkoumat vliv hormonální léčby na dráhy PKC u žen s mánií.

Zdokumentovat jakékoli pozorované cyklické variace v prezentaci mánie nebo hypománie u žen s bipolární afektivní poruchou a schizoafektivní poruchou.

ETICKÉ PŘEZKOUMÁNÍ A INFORMOVANÝ SOUHLAS ETICKÉ SCHVÁLENÍ Protokol pro tuto studii byl schválen Multidisciplinární etickou komisí Southern Health a Etickou komisí Alfreda.

INFORMOVANÝ SOUHLAS Pouze pacienti, kteří jsou schopni dát informovaný souhlas (tj. Schopní prokázat porozumění cílům studie a důsledkům jejich role v ní), budou zařazeni do studie. Pacienti, kteří jsou extrémně psychotičtí nebo narušení, nebudou pro vstup do studie osloveni. Nedobrovolní pacienti, kteří jsou schopni dát informovaný souhlas, se budou moci zúčastnit, a pokud to bude možné, bude kontaktován opatrovník nebo příbuzný a upozorněn na účast pacienta. Pacienti budou informováni, že jejich účast je dobrovolná a že mohou ze studie kdykoli odstoupit

DŮVĚRNOST Jakmile pacient souhlasí s účastí ve studii, bude jí přiděleno kódové číslo, aby byla zajištěna anonymita. Všechny soubory budou označeny pouze kódovým číslem pacienta. Soubory pacientů budou uloženy v uzamčených kartotékách s přístupem pouze pro výzkumníky. Informace o pacientovi budou omezeny na přímo zúčastněné výzkumníky a ošetřujícího lékaře pacienta.

POČTY STUDIE POPULACE Během 3 let bude přijat cílový počet 60 pacientů. Pacienti se budou rekrutovat z lůžkových i ambulantních zařízení.

KRITÉRIA PRO ODSTOUPENÍ

• Pacienti mohou ze studie kdykoli odstoupit, aniž by nabídli vysvětlení.
• Pacienti, u kterých se objeví nežádoucí účinky, které jsou podle názoru zkoušejícího závažné (tj. život ohrožující, vyžadující hospitalizaci nebo lékařské ošetření) budou okamžitě ze studie vyřazeny. Všichni vyřazení pacienti budou sledováni, dokud nežádoucí příhoda nevymizí.

STUDIJNÍ LÉČBY SOUČASNÁ LÉČBA Všichni pacienti se budou účastnit standardních hospitalizačních a ambulantních psychosociálních terapií a aktivit podle doporučení jejich léčebného týmu. Všichni pacienti dostanou psychotropní a nepsychotropní léky podle pokynů jejich ošetřovatelských týmů. Všechny léky přijaté během studie budou zaznamenány, aby byly zahrnuty do analýzy.

STUDIJNÍ LÉKY Tamoxifen. Třetina pacientek bude randomizována k podávání tamoxifenu jako doplňkové dávky 40 mg/den po dobu 28 dnů. Tamoxifen se bude podávat v obyčejné tobolce, aby se udrželo "zaslepení" léčebného ramene.

Progesteron. Jedna třetina pacientů bude randomizována k podávání přípravku Provera (progesteron) v dávce 20 mg/den. Progesteron bude podáván v obyčejné kapsli identické s tobolkou používanou s tamoxifenem.

Placebo. Zbývající třetina pacientů bude randomizována k podávání doplňkového placeba (inertní látky). Látka placeba bude podávána v obyčejné kapsli identické s tobolkou používanou s tamoxifenem a progesteronem.

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY LÉKŮ Vedlejší účinky léků jsou v této studii minimalizovány krátkou dobou trvání studie (28 dní), použitými úrovněmi dávkování a pečlivým sledováním vedlejších účinků při každé návštěvě. Mezi možné vedlejší účinky tamoxifenu patří; návaly horka, nevolnost, změny jaterních enzymů, zadržování tekutin, špinění, změny profilu srážení krve a točení hlavy. Možné vedlejší účinky progesteronu (medroxyprogesteron acetát) zahrnují; nevolnost, citlivost prsou, změny jaterních enzymů, změny profilu srážení krve, akné a točení hlavy. Pacienti mohou svůj souhlas kdykoli během studie odvolat.

HODNOCENÍ STUDIE STRUKTUROVANÝ KLINICKÝ ROZHOVOR PRO DSM-IV (SCID) K potvrzení diagnózy u pacientů vstupujících do studie bude použit strukturovaný klinický rozhovor pro DSM-III-R (SCID-R Spitzer et al. 1990 viz příloha D). To provede ošetřující lékař před randomizací. Skládá se ze strukturovaného rozhovoru, ve kterém lékař klade stanovené otázky týkající se symptomů a poté hodnotí odpověď na tříbodové škále, kde 1 = nepřítomnost nebo nepravda a 3 = prahová hodnota nebo pravdivá.

KLINIKEM SPRÁVNÁ HODNOCENÍ STRUKTURA PRO MÁNII (AUTA - M) CARS-M je stupnice navržená speciálně pro měření symptomů mánie spojené s BPAD. Je vedena jako strukturovaný klinický rozhovor. Škála se skládá z 15 položek a hodnotí závažnost manické a psychotické symptomatologie.

ROZVRH POZITIVNÍCH A NEGATIVNÍCH PŘÍZNAKŮ (PANSS) PANSS (Kay et al. 1987) bude prováděn při screeningu/základní linii a při každé hodnotící návštěvě. PANSS se skládá z pozitivní škály (7 konstruktů pozitivních symptomů), negativní škály (7 konstruktů negativních symptomů) a obecné psychopatologické škály (16 konstruktů symptomů). Každému pacientovi by měl váhu spravovat stejný hodnotitel ve stejnou denní dobu.

MONTGOMERY ASBERG HODNOCENÍ DEPRESE (MADRS) MADRS je desetipoložková hodnotící stupnice pro hodnocení úrovní deprese. Každá položka je hodnocena na 7bodové stupnici od 0 do 6, kde 0 znamená nepřítomnost příznaku a 6 znamená extrémní přítomnost příznaku. Časový rámec pro stupnici jsou předchozí čtyři týdny.

ŠKÁLA ABNORMÁLNÍHO NEVOLNÉHO POHYBU (CÍLE) CÍLE budou dokončeny při screeningu/základním stavu a při každé hodnotící návštěvě. Škála se skládá z 10 položek, z nichž každá bude hodnocena na 4bodové stupnici závažnosti.

SIMPSON-ANGUS SCALE (SAS) SAS bude dokončena při screeningu/základním stavu a při každé hodnotící návštěvě. Tato stupnice se skládá ze seznamu 10 symptomů, z nichž každý má být hodnocen na 5bodové stupnici závažnosti.

BARNES AKATHISIA RATING SCALE Přítomnost a závažnost akathisie bude hodnocena na začátku a při každé následné návštěvě na Barnes Akathisia Rating Scale. Škála se skládá ze čtyř položek (objektivní pozorování akatizie zkoušejícím, subjektivní pocit neklidu pacientem, tíseň pacienta z důvodu akatizie a celkové hodnocení akatizie).

ROZHOVOR MENSTRUÁLNÍHO CYKLU Aby bylo možné shromáždit informace o menstruační anamnéze pacientky a také o jejím současném stavu, bude pro pacientky před menopauzou poskytnut rozhovor o menstruačním cyklu. Tento rozhovor se skládá ze 13 otázek týkajících se menstruačního cyklu pacientky a souvisejících problémů. Dotazník lze použít ve spojení s hladinami hormonů v séru k určení fáze menstruačního cyklu. Dotazník se zadává na začátku a znovu na konci studie. Pacientky budou také požádány, aby si vedly menstruační kalendář, aby zaznamenaly nástup a ukončení menstruace.

LABORATORNÍ TESTY

Na začátku a při každé návštěvě bude odebrán vzorek krve za účelem měření:

1. Hladiny stabilizátoru nálady v séru.
2. Aktivita PKC pomocí technik přenosu fosfátů značených 32P a krevních destiček. Bude analyzováno mimo místo ve Výzkumném ústavu duševního zdraví.
3. Hormonální testy estrogenu, progesteronu, luteinizačního hormonu, folikuly stimulujícího hormonu a prolaktinu. Tyto hladiny ukazují na antiestrogenovou aktivitu.

OPAKOVATELNÁ BATERIE PRO POSOUZENÍ NEUROPSYCHOLOGICKÉHO STAVU (RBANY)

K vyhodnocení kognitivní funkce budou RBANS podávány na začátku a znovu na konci studie. RBANS obsahuje 12 dílčích testů, které se používají k výpočtu pěti indexových skóre (okamžitá paměť; vizuoprostorová/konstrukční; jazyk; pozornost; a, zpožděná paměť) a celkového skóre.

BEZPEČNOSTNÍ ASPEKTY NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Všechny nežádoucí příhody zaznamená zkoušející při každé návštěvě. Jakékoli nepříznivé jevy vyskytující se v průběhu studie budou sledovány, jakmile pacient studii dokončí, dokud nepříznivá událost nevymizí.

HARMONOGRAM SKREENINGU NÁVŠTĚV PACIENTŮ Pacienti budou vyšetřeni co nejdříve po přijetí. Poté, co byl pacient uznán způsobilým pro vstup do studie, bude získán informovaný souhlas. Před získáním informovaného souhlasu nebudou prováděny žádné studijní postupy. Pokud je to možné, základní návštěva bude dokončena ve stejnou dobu jako screeningová návštěva.

HODNOCOVACÍ NÁVŠTĚVY Celkem pět hodnotících návštěv bude provedeno ve výchozím stavu, týden 1, 2, 3 a 4. Všechny návštěvy budou provedeny +/- 2 dny od plánovaného data návštěvy. Při každé hodnotící návštěvě výzkumníci zkontrolují a zaznamenají nežádoucí příhody, provedou psychopatologické hodnotící stupnice a odeberou vzorek krve pro hormonální analýzu. Účastníkům bude vráceno 20 USD za návštěvu na pokrytí nákladů na cestu.

ZÁZNAM ÚDAJŮ O ŘÍZENÍ STUDIE Všechna shromážděná data budou vložena do složky pacientů pod kódovým číslem pacienta. Spisy budou uloženy v badatelně v uzamčených kartotékách. Údaje zadané do počítače budou provedeny pomocí číselného kódu pacienta pro identifikaci. K zaznamenávání údajů shromážděných při screeningu, výchozím stavu a hodnotících návštěvách bude použita samostatná brožura. Všechny soubory budou uchovávány nemocnicí po dobu 15 let po dokončení nebo ukončení studie.