Anti-ösztrogének – lehetséges kezelés a nők bipoláris affektív zavarára?

HÁTTÉR:

A bipoláris affektív zavar továbbra is magas morbiditású és mortalitású betegség. A hangulatstabilizátorokról, például a lítiumról és a nátrium-valproátról leírták, hogy mániásellenes hatásuk a protein kináz C (PKC) izoenzimek megcélzásával érhető el (Manji és Lenos, 1999). Krónikusan lítiummal kezelt patkányokban csökken a fő PKC szubsztrát MARCKS mennyisége, és csökken a hippocampus két proteinkináz izoenzim, az alfa és az epsilon expressziója. Manji et al. (1999) továbbá azt feltételezték, hogy a PKC inhibitorok, mint például a tamoxifen és más ösztrogén antagonisták a mánia kezelésére szolgáló terápiás szerek új osztályát képviselhetik.

Az „antiösztrogének” mánia kezelésében való alkalmazásának klinikai alátámasztását olyan esetleírások találták meg, mint például Nelson (1998) és Goldstein (1986), amelyek leírják a danazol alkalmazását mánia esetén, valamint Chouinard és munkatársai (1987). ), amely leírja az ösztrogén és a progeszteron alkalmazását mánia esetén.

Bebchuk és munkatársai (2000) nemrégiben végzett előzetes vizsgálata kimutatta, hogy a kiegészítő tamoxifen hét betegnél javult a mániás tünetekben. A kísérlet korlátja az volt, hogy nem sikerült szabványosítani a többi alkalmazott kezelési ágenst, köztük a lítiumot, az antidepresszánsokat, az anxiolitikus és antipszichotikus gyógyszereket. A nők mániájának ciklikus eltérései is vannak, ami rosszul dokumentált és nagyrészt anekdotikus. Ez további tanulmányozást igényel, és mivel a nőknél az affektív zavarok túlsúlyban vannak, javasoljuk, hogy végezzenek vizsgálatot a mánia aktív tüneteivel rendelkező nők körében.

A VIZSGÁLAT CÉLKITŰZÉSEI ELSŐDLEGES CÉLKITŰZÉS Két kiegészítő hormonális szer alkalmazásának tesztelése és összehasonlítása egy 28 napos, háromkaros kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban az akut mánia vagy hipománia kezelésében.

MÁSODLAGOS CÉLKITŰZÉSEK Megvizsgálni a hormonális kezelések hatását mániás nők PKC-pályáira.

A bipoláris affektív zavarban és skizoaffektív rendellenességben szenvedő nők mánia vagy hipománia megjelenésében megfigyelt ciklikus eltérések dokumentálása.

ETIKAI FELÜLVIZSGÁLAT ÉS TÁJÉKOZTATÁS Etikai Etikai JÓVÁHAGYÁSA A tanulmány protokollját a Southern Health Multidiszciplináris Etikai Bizottság és az Alfred Etikai Bizottság hagyta jóvá.

TÁJÉKOZTATÓ BEJEGYEZÉS Csak azok a betegek, akik képesek tájékozott beleegyezést adni (pl. Képes igazolni, hogy megérti a vizsgálat céljait és a benne betöltött szerepük következményeit), bekerül a vizsgálatba. A rendkívül pszichotikus vagy zaklatott betegeket nem közelítik meg, hogy belépjenek a vizsgálatba. Azok a kényszerbetegek, akik képesek tájékozott beleegyezést adni, részt vehetnek a részvételen, és ahol lehetséges, felveszik a kapcsolatot gyámjával vagy hozzátartozójával, és értesítik a beteg részvételéről. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy részvételük önkéntes, és szabadon kiléphetnek a vizsgálatból bármely szakaszban.

BIZALMASSÁG Ha egy páciens beleegyezik a vizsgálatba, a névtelenség biztosítása érdekében kódszámot kap. Minden fájl csak a páciens kódszámával lesz azonosítva. A betegek aktáit zárt iratszekrényekben tárolják, amelyekhez csak a kutatók férhetnek hozzá. A pácienssel kapcsolatos információk a közvetlenül érintett kutatókra és a beteget kezelő orvosra korlátozódnak.

A VIZSGÁLATI LÉPESSÉG SZÁMA Célszám, 60 beteg kerül toborzásra 3 év alatt. A betegeket fekvő- és járóbeteg-ellátásból is toborozzák.

VISSZAVONÁSI KRITÉRIUMOK

• A betegek szabadon kiléphetnek a vizsgálatból bármely szakaszban magyarázat nélkül.
• Azok a betegek, akiknél a vizsgáló véleménye szerint súlyos mellékhatások jelentkeznek (pl. életveszélyes, kórházi vagy orvosi kezelést igényel) azonnal kivonják a vizsgálatból. Minden kivont beteget nyomon követnek, amíg a nemkívánatos esemény megszűnik.

VIZSGÁLATI KEZELÉSEK EGYESÜLT KEZELÉSEK Minden beteg részt vesz a szokásos fekvőbeteg- és ambuláns pszichoszociális terápiákban és tevékenységekben, a kezelőcsoport tanácsai szerint. Minden beteg pszichotróp és nem pszichotróp gyógyszereket kap a kezelőcsoportja utasításai szerint. A vizsgálat során kapott összes gyógyszert rögzíteni kell, hogy bekerüljön az elemzésbe.

TANULMÁNYOZÁSI GYÓGYSZEREK Tamoxifen. A betegek egyharmadát randomizálják, hogy kiegészítő tamoxifent kapjanak 40 mg/nap dózisban 28 napon keresztül. A tamoxifent egy sima kapszulában adják be, hogy fenntartsák a kezelő kar "vakítását".

Progeszteron. A betegek egyharmadát randomizálják, hogy kiegészítő Proverát (progeszteront) kapjanak napi 20 mg-os dózisban. A progeszteront egy sima kapszulában kell beadni, amely megegyezik a tamoxifennel használt kapszulával.

Placebo. A betegek fennmaradó egyharmadát randomizálják, hogy kiegészítő placebót (inert anyagot) kapjanak. A placebót egy sima kapszulában kell beadni, amely megegyezik a tamoxifennel és a progeszteronnal használt kapszulával.

GYÓGYSZEREK MELLÉKHATÁSAI Ebben a vizsgálatban a gyógyszeres kezelés mellékhatásait minimálisra csökkenti a vizsgálat rövid időtartama (28 nap), az alkalmazott adagolási szintek és a mellékhatások gondos monitorozása minden egyes látogatás alkalmával. A Tamoxifen lehetséges mellékhatásai közé tartozik; hőhullámok, hányinger, májenzim-változások, folyadékretenció, foltosodás, véralvadási profilok megváltozása és szédülés. A progeszteron (medroxiprogeszteron-acetát) lehetséges mellékhatásai közé tartozik; hányinger, mellérzékenység, májenzimek változásai, véralvadási profil változásai, akne és szédülés. A betegek a vizsgálat során bármikor visszavonhatják hozzájárulásukat.

A VIZSGÁLAT ÉRTÉKELÉSE STRUKTURÁLT KLINIKAI INTERJÚ A DSM-IV-RE (SCID) A DSM-III-R strukturált klinikai interjúját (SCID-R Spitzer et al., 1990, lásd a D mellékletet) használják a vizsgálatba belépő betegek diagnózisának megerősítésére. Ezt a kezelőorvos végzi el a véletlen besorolás előtt. Ez egy strukturált interjúból áll, amelyben az orvos meghatározott kérdéseket tesz fel a tünetekkel kapcsolatban, majd a választ egy hárompontos skálán értékeli, ahol 1 = hiányzik vagy hamis és 3 = küszöbérték vagy igaz.

KLINIKAI ÁLLAPOTBAN ÁLLÍTOTT OSZTÁLYOZÓ Skála MÁNIAHOZ (CARS - M) A CARS-M egy olyan skála, amelyet kifejezetten a BPAD-hez kapcsolódó mánia tüneteinek mérésére fejlesztettek ki. Strukturált klinikai interjúként adják be. A skála 15 tételből áll, és a mániás és pszichotikus tünetek súlyosságát értékeli.

POZITÍV ÉS NEGATÍV TÜNETI ÜTEMEZÉS (PANSS) A PANSS-t (Kay et al. 1987) a szűrés/kiinduláskor és minden egyes értékelő látogatás alkalmával elvégzik. A PANSS egy pozitív skálából (7 pozitív tünetkonstrukció), egy negatív skálából (7 negatív tünetkonstrukció) és egy általános pszichopatológiai skálából (16 tünetkonstrukció) áll. A skálát minden betegnél ugyanannak az értékelőnek kell beadnia, ugyanabban a napszakban.

MONTGOMERY ASBERG DEPRESSZIÓ RATING SCALE (MADRS) A MADRS egy tíz tételes skála a depresszió besorolására. Minden elem egy 0-tól 6-ig terjedő 7 fokozatú skálán van értékelve, ahol a 0 a tünet hiányát, a 6 pedig a tünet szélsőséges jelenlétét jelzi. A skála időkerete az előző négy hét.

ABNORMÁLIS Akaratlan MOZGÁS SKÁLA (CÉLKITŰZÉSEK) A CÉLKITŰZÉSEK a szűréskor/alapállapotban és minden értékelő látogatáskor teljesülnek. A skála 10 tételből áll, mindegyiket egy 4 fokozatú súlyossági skálán kell értékelni.

SIMPSON-ANGUS SCALE (SAS) A SAS-t a szűrés/alapállapot és minden értékelő látogatás alkalmával fejezik be. Ez a skála 10 tünetet tartalmazó listából áll, amelyek mindegyikét egy 5 fokozatú súlyossági skálán kell értékelni.

BARNES AKATHISIA ÉRTÉKELŐ SKÁLA Az akathizia jelenlétét és súlyosságát a kiinduláskor és minden egyes utólagos látogatáskor értékelik a Barnes Akathisia értékelési skálán. A skála négy tételből áll (az akathisia objektív megfigyelése a vizsgáló részéről, a beteg szubjektív nyugtalanságérzete, a beteg akatízia miatti szorongása és az akatízia globális értékelése).

MENSTRUÁLIS CIKLUS INTERJÚ A páciens menstruációs anamnézisére, valamint aktuális menstruációs állapotára vonatkozó információk gyűjtése érdekében menstruációs ciklus interjút készítenek a menopauza előtti betegek számára. Ez az interjú 13 kérdésből áll, amelyek a páciens menstruációs ciklusával és a kapcsolódó problémákkal kapcsolatosak. A kérdőív a szérum hormonszinttel együtt használható a menstruációs ciklus fázisának meghatározására. A kérdőívet az alaphelyzetben és a vizsgálat végén ismételten kitöltik. A betegeket arra is kérik, hogy vezessenek menstruációs naptárat, hogy regisztrálják a menstruáció kezdetét és abbahagyását.

LABORATÓRIUMI TESZTEK

Vérmintát vesznek az alapvonalon és minden egyes látogatáskor, hogy megmérjék:

1. A szérum hangulatstabilizáló szintjei.
2. PKC aktivitás, 32P-vel jelölt foszfát transzfer technikák és vérlemezkék alkalmazásával. A Mentálhigiénés Kutatóintézet helyszínén kívül kell elemezni.
3. Az ösztrogén, a progeszteron, a luteinizáló hormon, a tüszőstimuláló hormon és a prolaktin hormonvizsgálata. Ezek a szintek az antiösztrogén aktivitást jelzik.

ISMÉTELHETŐ AKKUMULÁTOR A NEUROPSZICHOLÓGIAI ÁLLAPOT ÉRTÉKELÉSÉHEZ (RBANS)

A kognitív funkció értékelése érdekében az RBANS-t a kiinduláskor és a vizsgálat végén ismét beadják. Az RBANS 12 résztesztet tartalmaz, amelyeket öt indexpontszám (azonnali memória; térbeli térbeli/konstrukció; nyelv; figyelem és késleltetett memória) és egy összpontszám kiszámítására használnak.

BIZTONSÁGI SZEMPONTOK MELLÉKES ESEMÉNYEK A vizsgáló minden nemkívánatos eseményt minden látogatáskor rögzít. A vizsgálat során fellépő nemkívánatos eseményeket nyomon követik, amint a beteg befejezte a vizsgálatot, mindaddig, amíg a nemkívánatos esemény megszűnik.

A BETEGLÁTOGATÁSOK RENDJE SZŰRÉS A betegeket a felvételt követően a lehető legrövidebb időn belül kiszűrjük. Miután a pácienst jogosultnak ítélték a vizsgálatba való belépésre, tájékozott beleegyezését kell beszerezni. A tájékozott beleegyezés megszerzése előtt semmilyen vizsgálati eljárást nem hajtanak végre. Ahol lehetséges, az alaplátogatást a szűrővizsgálattal egy időben kell befejezni.

ÉRTÉKELŐ LÁTOGATÁSOK Összesen öt értékelő látogatásra kerül sor a kiindulási időpontban, az 1., 2., 3. és 4. héten. Minden látogatásra a tervezett látogatás időpontjától számított +/- 2 napon belül kerül sor. A kutatók minden értékelő látogatás alkalmával ellenőrzik és rögzítik a nemkívánatos eseményeket, pszichopatológiai értékelési skálákat végeznek, és vérmintát gyűjtenek a hormonvizsgálathoz. A résztvevők látogatásonként 20 dollár visszatérítést kapnak az utazás költségeinek fedezésére.

VIZSGÁLATIRÁNYÍTÁSI ADATOK RÖGZÍTÉSE Minden összegyűjtött adat bekerül a betegállományba a páciens kódszáma alatt. Az aktákat a kutatóegységben zárt iratszekrényekben tárolják. A számítógépen bevitt adatok a páciens kódszámával kerülnek azonosításra. Külön füzetet használunk a szűrés, alaphelyzet és értékelés során gyűjtött adatok rögzítésére. A kórház az összes fájlt a vizsgálat befejezését vagy leállítását követő 15 évig megőrzi.