Anti-estrogeni: un potenziale trattamento per il disturbo affettivo bipolare nelle donne?

SFONDO:

Il Disturbo Affettivo Bipolare rimane una malattia con alta morbilità e mortalità. È stato descritto che gli stabilizzatori dell'umore come il litio e il valproato di sodio hanno il loro effetto antimaniacale prendendo di mira gli isoenzimi della proteina chinasi C (PKC) (Manji e Lenos, 1999). Nei ratti trattati cronicamente con litio, si osserva una riduzione del principale substrato della PKC MARCKS e una riduzione nell'ippocampo dell'espressione di due isoenzimi di protein chinasi, alfa ed epsilon. Manji et al. (1999) hanno inoltre postulato che gli inibitori della PKC come il tamoxifene e altri antagonisti degli estrogeni potrebbero rappresentare una nuova classe di agenti terapeutici per il trattamento della mania.

Il supporto clinico per l'uso di "anti-estrogeni" nel trattamento della mania si trova in segnalazioni di casi come Nelson (1998) e Goldstein (1986), che descrivono l'uso del danazolo in un caso di mania, e da Chouinard et al (1987 ) che descrive l'uso di estrogeni e progesterone in un caso di mania.

Un recente studio preliminare di Bebchuk et al, (2000), ha dimostrato che il tamoxifene aggiuntivo migliorava i sintomi maniacali in sette pazienti. Una limitazione del loro studio era che non erano riusciti a standardizzare gli altri agenti terapeutici utilizzati, che includevano litio, antidepressivi, farmaci ansiolitici e antipsicotici. Si nota anche che la mania nelle donne ha variazioni cicliche, che è scarsamente documentata e in gran parte aneddotica. Ciò necessita di ulteriori studi, e poiché vi è una preponderanza di disturbi affettivi nelle donne, proponiamo di condurre uno studio nelle donne con sintomi attivi di mania.

OBIETTIVI DELLO STUDIO OBIETTIVO PRIMARIO Testare e confrontare l'uso di due agenti ormonali aggiuntivi in ​​uno studio di 28 giorni a tre bracci in doppio cieco, controllato con placebo nel trattamento della mania acuta o dell'ipomania.

OBIETTIVI SECONDARI Esaminare l'impatto dei trattamenti ormonali sui percorsi PKC nelle donne con mania.

Documentare eventuali variazioni cicliche osservate nella presentazione di mania o ipomania nelle donne con disturbo affettivo bipolare e disturbo schizoaffettivo.

REVISIONE ETICA E CONSENSO INFORMATO APPROVAZIONE ETICA Il protocollo per questo studio è stato approvato dal Comitato etico multidisciplinare della salute meridionale e dal Comitato etico Alfred.

CONSENSO INFORMATO Solo i pazienti che sono in grado di dare il consenso informato (es. In grado di dimostrare una comprensione degli obiettivi dello studio e delle implicazioni del loro ruolo in esso), saranno reclutati nello studio. I pazienti che sono estremamente psicotici o disturbati non verranno avvicinati per entrare nello studio. I pazienti involontari che sono in grado di dare il consenso informato potranno partecipare e, ove possibile, un tutore o un parente sarà contattato e informato del coinvolgimento del paziente. I pazienti saranno informati che la loro partecipazione è volontaria e che sono liberi di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento

RISERVATEZZA Una volta che una paziente accetta di partecipare allo studio, le verrà assegnato un numero di codice per garantire l'anonimato. Tutti i file saranno identificati solo con il numero di codice del paziente. I file del paziente saranno archiviati in schedari chiusi a chiave con accesso disponibile solo per i ricercatori. Le informazioni sul paziente saranno limitate ai ricercatori direttamente coinvolti e al medico curante del paziente.

NUMERI DELLA POPOLAZIONE STUDIATA Un numero target di 60 pazienti sarà reclutato in 3 anni. I pazienti saranno reclutati sia da strutture ospedaliere che ambulatoriali.

CRITERI DI RECESSO

• I pazienti sono liberi di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento senza offrire una spiegazione.
• Pazienti che manifestano effetti avversi che, a parere dello sperimentatore, sono gravi (ad es. in pericolo di vita, che richiedano ricovero in ospedale o cure mediche) saranno immediatamente ritirati dallo studio. Tutti i pazienti ritirati saranno seguiti fino alla risoluzione dell'evento avverso.

TRATTAMENTI IN STUDIO TRATTAMENTI CONCOMITANTI Tutti i pazienti parteciperanno a terapie e attività psicosociali standard in ricovero e ambulatoriali come consigliato dal loro team di trattamento. Tutti i pazienti riceveranno farmaci psicotropi e non psicotropi secondo gli ordini delle loro squadre di trattamento. Tutti i farmaci ricevuti durante lo studio saranno registrati per essere inclusi nell'analisi.

FARMACO IN STUDIO Tamoxifene. Un terzo dei pazienti sarà randomizzato a ricevere Tamoxifene aggiuntivo a 40 mg/giorno per 28 giorni. Il tamoxifene verrà somministrato all'interno di una capsula semplice per mantenere "l'accecamento" del braccio di trattamento.

Progesterone. Un terzo dei pazienti sarà randomizzato per ricevere Provera aggiuntivo (progesterone) a 20 mg/giorno. Il progesterone verrà somministrato all'interno di una capsula semplice identica a quella utilizzata con il tamoxifene.

Placebo. Il restante terzo dei pazienti sarà randomizzato per ricevere un placebo aggiuntivo (sostanza inerte). La sostanza placebo verrà somministrata all'interno di una capsula semplice identica a quella utilizzata con tamoxifene e progesterone.

EFFETTI COLLATERALI DEL FARMACO Gli effetti collaterali del farmaco sono minimizzati in questo studio dalla breve durata della sperimentazione (28 giorni), dai livelli di dosaggio utilizzati e dall'attento monitoraggio degli effetti collaterali ad ogni visita. I possibili effetti collaterali del tamoxifene includono; vampate di calore, nausea, alterazioni degli enzimi epatici, ritenzione idrica, spotting, alterazioni dei profili di coagulazione del sangue e stordimento. I possibili effetti collaterali del progesterone (medrossiprogesterone acetato) includono; nausea, dolorabilità mammaria, alterazioni degli enzimi epatici, alterazioni del profilo di coagulazione del sangue, acne e stordimento. I pazienti possono revocare il consenso in qualsiasi momento durante lo studio.

VALUTAZIONI DELLO STUDIO INTERVISTA CLINICA STRUTTURATA PER DSM-IV (SCID) L'intervista clinica strutturata per DSM-III-R (SCID-R Spitzer et al. 1990 vedi appendice D) sarà utilizzata per confermare la diagnosi per i pazienti che entrano nello studio. Questo sarà eseguito dal medico curante prima della randomizzazione. Consiste in un colloquio strutturato in cui il medico pone domande fisse sui sintomi e poi valuta la risposta su una scala a tre punti dove 1 = assente o falso e 3 = soglia o vero.

SCALA DI VALUTAZIONE PER LA MANIA SOMMINISTRATA DAL MEDICO (CARS - M) La CARS-M è una scala ideata specificamente per misurare i sintomi della mania associati al BPAD. Viene somministrato come colloquio clinico strutturato. La scala comprende 15 item e valuta la gravità della sintomatologia maniacale e psicotica.

SCHEDULA DEI SINTOMI POSITIVA E NEGATIVA (PANSS) La PANSS (Kay et al. 1987) verrà eseguita allo screening/basale e ad ogni visita di valutazione. La PANSS consiste in una Scala Positiva (7 costrutti di sintomi positivi), una Scala Negativa (7 costrutti di sintomi negativi) e una Scala di Psicopatologia Generale (16 costrutti di sintomi). Per ogni paziente, la bilancia deve essere somministrata dallo stesso valutatore alla stessa ora del giorno.

SCALA DI VALUTAZIONE DELLA DEPRESSIONE DI MONTGOMERY ASBERG (MADRS) La MADRS è una scala di valutazione a dieci elementi per i livelli di valutazione della depressione. Ogni item è valutato su una scala a 7 punti da 0 a 6, dove 0 indica l'assenza del sintomo e 6 indica la presenza estrema del sintomo. Il lasso di tempo per la scala è le quattro settimane precedenti.

SCALA DEI MOVIMENTI INVOLONTARI ABNORMALI (AIMS) Gli AIMS saranno completati allo screening/baseline e ad ogni visita di valutazione. La scala è composta da 10 item, ciascuno da valutare su una scala di gravità a 4 punti.

SCALA SIMPSON-ANGUS (SAS) Il SAS sarà completato allo screening/basale e ad ogni visita di valutazione. Questa scala consiste in un elenco di 10 sintomi, ciascuno da valutare su una scala di gravità a 5 punti.

SCALA DI VALUTAZIONE DELL'AKATHISIA DI BARNES La presenza e la gravità dell'acatisia saranno valutate al basale e ad ogni visita di follow-up sulla scala di valutazione dell'acatisia di Barnes. La scala è composta da quattro elementi (osservazione oggettiva dell'acatisia da parte del ricercatore, sensazione soggettiva di irrequietezza da parte del paziente, angoscia del paziente dovuta all'acatisia e valutazione globale dell'acatisia).

INTERVISTA SUL CICLO MESTRUALE Per raccogliere informazioni sulla storia mestruale del paziente e sul suo attuale stato mestruale, verrà somministrato un colloquio sul ciclo mestruale per i pazienti in pre-menopausa. Questa intervista è composta da 13 domande relative al ciclo mestruale della paziente e ai problemi associati. Il questionario può essere utilizzato insieme ai livelli sierici di ormoni per determinare la fase del ciclo mestruale. Il questionario viene somministrato al basale e di nuovo alla conclusione dello studio. Ai pazienti verrà inoltre chiesto di tenere un calendario mestruale per registrare l'inizio e la cessazione delle mestruazioni.

TEST DI LABORATORIO

Verrà raccolto un campione di sangue al basale e ad ogni visita per misurare:

1. Livelli sierici di stabilizzatori dell'umore.
2. Attività PKC, utilizzando tecniche di trasferimento di fosfato marcato con 32P e piastrine. Da analizzare fuori sede presso il Mental Health Research Institute.
3. Dosaggi ormonali di estrogeni, progesterone, ormone luteinizzante, ormone follicolo-stimolante e prolattina. Questi livelli danno un'indicazione dell'attività anti-estrogenica.

BATTERIA RIPETIBILE PER LA VALUTAZIONE DELLO STATO NEUROPSICOLOGICO (RBANS)

Per valutare la funzione cognitiva, gli RBANS verranno somministrati al basale e di nuovo alla conclusione dello studio. L'RBANS comprende 12 sottotest utilizzati per calcolare cinque punteggi indice (memoria immediata; visuospaziale/costruttiva; linguaggio; attenzione; e memoria ritardata) e un punteggio totale.

ASPETTI DI SICUREZZA EVENTI AVVERSI Tutti gli eventi avversi saranno registrati dallo sperimentatore ad ogni visita. Eventuali eventi avversi verificatisi durante il corso dello studio saranno seguiti una volta che il paziente avrà completato lo studio fino al momento in cui l'evento avverso si sarà risolto.

PROGRAMMA DELLE VISITE DEI PAZIENTI SCREENING I pazienti verranno sottoposti a screening il prima possibile dopo il ricovero. Dopo che un paziente è stato ritenuto idoneo a partecipare allo studio, sarà ottenuto il consenso informato. Nessuna procedura di studio sarà implementata prima del raggiungimento del consenso informato. Ove possibile, la visita di riferimento sarà completata contemporaneamente alla visita di screening.

VISITE DI VALUTAZIONE Verranno eseguite un totale di cinque visite di valutazione al basale, settimana 1, 2, 3 e 4. Tutte le visite verranno eseguite +/- 2 giorni dalla data della visita programmata. Ad ogni visita di valutazione i ricercatori controlleranno e registreranno gli eventi avversi, eseguiranno scale di valutazione della psicopatologia e raccoglieranno il campione di sangue per il dosaggio degli ormoni. Ai partecipanti verranno rimborsati $ 20 per visita per coprire il costo del viaggio.

GESTIONE DELLO STUDIO REGISTRAZIONE DEI DATI Tutti i dati raccolti verranno inseriti nella cartella dei pazienti con il codice paziente. I file saranno archiviati nell'unità di ricerca in schedari chiusi a chiave. I dati inseriti sul computer verranno inseriti utilizzando il numero di codice del paziente per l'identificazione. Verrà utilizzato un opuscolo separato per registrare i dati raccolti durante le visite di screening, di riferimento e di valutazione. Tutti i file saranno conservati dall'ospedale per un periodo di 15 anni dopo il completamento o l'interruzione della sperimentazione.