Anti-østrogener - en potentiel behandling for bipolar affektiv lidelse hos kvinder?

BAGGRUND:

Bipolar affektiv lidelse er fortsat en sygdom med høj morbiditet og dødelighed. Stemningsstabilisatorer såsom lithium og natriumvalproat er blevet beskrevet som at have deres anti-maniske virkning ved at målrette proteinkinase C (PKC) isozymer (Manji og Lenos, 1999). Hos rotter, der er kronisk behandlet med lithium, er der en reduktion af det store PKC-substrat MARCKS og en reduktion i hippocampus af ekspressionen af ​​to proteinkinase-isozymer, alfa og epsilon. Manji et al. (1999) postulerede endvidere, at PKC-hæmmere såsom tamoxifen og andre østrogenantagonister kan repræsentere en ny klasse af terapeutiske midler til behandling af mani.

Klinisk støtte til brugen af ​​"anti-østrogener" til behandling af mani findes i case-rapporter som Nelson (1998) og Goldstein (1986), der beskriver brugen af ​​danazol i tilfælde af mani, og af Chouinard et al (1987) ) der beskriver brugen af ​​østrogen og progesteron i tilfælde af mani.

Et nyligt foreløbigt forsøg af Bebchuk et al., (2000), viste, at adjuvant tamoxifen forbedrede maniske symptomer hos syv patienter. En begrænsning af deres forsøg var, at de ikke formåede at standardisere de andre anvendte behandlingsmidler, som omfattede lithium, antidepressiva, angstdæmpende og antipsykotiske lægemidler. Mani hos kvinder er også bemærket for at have cykliske variationer, som er dårligt dokumenteret og stort set anekdotisk. Dette kræver yderligere undersøgelse, og da der er en overvægt af affektiv lidelse hos kvinder, foreslår vi at udføre en undersøgelse hos kvinder med aktive symptomer på mani.

MÅL FOR UNDERSØGELSEN PRIMÆRE MÅL At teste og sammenligne brugen af ​​to tillægshormonelle midler i et 28 dages tre-armet dobbeltblindt, placebokontrolleret studie til behandling af akut mani eller hypomani.

SEKUNDÆRE MÅL At undersøge virkningen af ​​hormonbehandlinger på PKC-veje hos kvinder med mani.

At dokumentere eventuelle observerede cykliske variationer i præsentationen af ​​mani eller hypomani hos kvinder med bipolar affektiv lidelse og skizoaffektiv lidelse.

ETISK GENNEMGANG OG ETISK GODKENDELSE AF INFORMERET SAMTYKKE Protokollen for denne undersøgelse er blevet godkendt af Southern Health Multidisciplinary Ethics Committee og Alfred Ethics Committee.

INFORMERET SAMTYKKE Kun patienter, der er i stand til at give informeret samtykke, (dvs. I stand til at demonstrere en forståelse af målene for undersøgelsen og implikationerne af deres rolle i den), vil blive rekrutteret til undersøgelsen. Patienter, der er ekstremt psykotiske eller forstyrrede, vil ikke blive kontaktet for at deltage i undersøgelsen. Ufrivillige patienter, der er i stand til at give informeret samtykke, vil kunne deltage, og hvor det er muligt, vil en værge eller pårørende blive kontaktet og underrettet om patientens involvering. Patienterne vil blive informeret om, at deres deltagelse er frivillig, og at de frit kan trække sig fra undersøgelsen på et hvilket som helst tidspunkt

FORTROLIGHED Når en patient accepterer at deltage i undersøgelsen, vil hun blive tildelt et kodenummer for at sikre anonymitet. Alle filer vil kun blive identificeret med patientens kodenummer. Patienternes filer vil blive opbevaret i aflåste arkivskabe med adgang til kun for forskere. Oplysninger om patienten vil være begrænset til de direkte involverede forskere og patientens behandlende læge.

STUDIEBEFOLKNINGSTAL Et mål på 60 patienter vil blive rekrutteret over 3 år. Patienter vil blive rekrutteret fra både indlagte og ambulante omgivelser.

TILBAGETRÆKNINGSKRITERIER

• Patienter kan frit trække sig fra undersøgelsen på et hvilket som helst tidspunkt uden at give en forklaring.
• Patienter, der oplever bivirkninger, som efter investigators mening er alvorlige (dvs. livstruende, kræver hospitalsindlæggelse eller medicinsk behandling) vil straks blive trukket tilbage fra undersøgelsen. Alle patienter, der seponeres, vil blive fulgt op, indtil bivirkningen er forsvundet.

STUDIEBEHANDLINGER SAMMEBEHANDLINGER Alle patienter vil deltage i standard indlagte og ambulante psykosociale terapier og aktiviteter som anbefalet af deres behandlingsteam. Alle patienter vil modtage psykotrope og ikke-psykotrope medicin i henhold til deres behandlingsteams ordrer. Al medicin modtaget under undersøgelsen vil blive registreret for at blive inkluderet i analysen.

STUDIE MEDICIN Tamoxifen. En tredjedel af patienterne vil blive randomiseret til at modtage Tamoxifen som supplement til 40 mg/dag i 28 dage. Tamoxifen vil blive indgivet i en almindelig kapsel for at opretholde "blænding" af behandlingsarmen.

Progesteron. En tredjedel af patienterne vil blive randomiseret til at modtage supplerende Provera (progesteron) med 20 mg/dag. Progesteronet vil blive indgivet i en almindelig kapsel, der er identisk med den, der bruges med Tamoxifen.

Placebo. Den resterende tredjedel af patienterne vil blive randomiseret til at modtage supplerende placebo (inert stof). Placebostoffet vil blive indgivet i en almindelig kapsel, der er identisk med den, der bruges med Tamoxifen og Progesteron.

BIVIRKNINGER TIL MEDICINATIONER Medicinbivirkninger er minimeret i denne undersøgelse ved den korte varighed af forsøget (28 dage), de anvendte doseringsniveauer og ved omhyggelig overvågning af bivirkninger ved hvert besøg. Mulige bivirkninger af Tamoxifen omfatter; hedeture, kvalme, leverenzymændringer, væskeophobning, pletblødninger, ændringer i blodkoagulationsprofiler og svimmelhed. Mulige bivirkninger af progesteron (medroxyprogesteronacetat) omfatter; kvalme, ømhed i brysterne, ændringer i leverenzymer, ændringer i blodkoagulationsprofilen, akne og svimmelhed.Patienter kan trække sit samtykke tilbage når som helst under undersøgelsen.

UNDERSØGELSESVURDERINGER STRUKTURERET KLINISK INTERVIEW FOR DSM-IV (SCID) Det strukturerede kliniske interview for DSM-III-R (SCID-R Spitzer et al. 1990 se appendiks D) vil blive brugt til at bekræfte diagnosen for patienter, der deltager i undersøgelsen. Dette vil blive udført af den behandlende læge før randomisering. Den består af et struktureret interview, hvor lægen stiller faste spørgsmål vedrørende symptomer og derefter vurderer svaret på en trepunktsskala, hvor 1 = fraværende eller falsk og 3 = tærskel eller sand.

KLINIKERADMINISTRERET VURDERINGSKALA FOR MANI (BILER - M) CARS-M er en skala, der er udviklet specifikt til at måle symptomerne på mani forbundet med BPAD. Det administreres som en struktureret klinisk samtale. Skalaen består af 15 punkter og vurderer sværhedsgraden af ​​manisk og psykotisk symptomatologi.

POSITIV OG NEGATIV SYMPTOMPLAN (PANSS) PANSS (Kay et al. 1987) vil blive udført ved screening/baseline og ved hvert evalueringsbesøg. PANSS består af en positiv skala (7 positive symptomkonstruktioner), en negativ skala (7 negative symptomkonstruktioner) og en generel psykopatologisk skala (16 symptomkonstruktioner). For hver patient skal skalaen administreres af den samme bedømmer på samme tidspunkt af dagen.

MONTGOMERY ASBERG DEPRESSIONSRATINGSSKALA (MADRS) MADRS er en vurderingsskala til ti elementer til vurdering af niveauer af depression. Hvert punkt er vurderet på en 7-trins skala fra 0 til 6, hvor 0 indikerer fravær af symptomet og 6 indikerer ekstrem tilstedeværelse af symptomet. Tidsrammen for skalaen er de foregående fire uger.

ABNORMAL UFRIVILLIG BEVÆGELSESSKALA (MÅL) MÅLENE vil blive afsluttet ved screening/baseline og ved hvert evalueringsbesøg. Skalaen består af 10 punkter, der hver skal bedømmes på en 4-trins skala af sværhedsgrad.

SIMPSON-ANGUS SCALE (SAS) SAS vil blive afsluttet ved screening/baseline og ved hvert evalueringsbesøg. Denne skala består af en liste med 10 symptomer, som hver skal bedømmes på en 5-punkts skala over sværhedsgrad.

BARNES AKATHISIA RATING SCALE Tilstedeværelsen og sværhedsgraden af ​​akathisia vil blive evalueret ved baseline og ved hvert opfølgningsbesøg på Barnes Akathisia Rating Scale. Skalaen består af fire punkter (objektiv observation af akatisi af investigator, subjektiv følelse af rastløshed hos patienten, patientens nød på grund af akatisi og global evaluering af akatisi).

Menstruationscyklusinterview For at indsamle oplysninger om patientens menstruationshistorie såvel som deres aktuelle menstruationsstatus vil der blive givet en menstruationscyklussamtale for præmenopausale patienter. Dette interview består af 13 spørgsmål relateret til patientens menstruationscyklus og tilhørende problemstillinger. Spørgeskemaet kan bruges sammen med serumhormonniveauer til at bestemme menstruationscyklusfasen. Spørgeskemaet administreres ved baseline og igen ved afslutningen af ​​forsøget. Patienterne vil også blive bedt om at føre en menstruationskalender for at registrere menstruationsstart og ophør.

LABORATORIETEST

En blodprøve vil blive indsamlet ved baseline og ved hvert besøg for at måle:

1. Serum humørstabilisatorniveauer.
2. PKC-aktivitet ved anvendelse af 32P-mærkede fosfatoverførselsteknikker og blodplader. Skal analyseres off site på Mental Health Research Institute.
3. Hormonanalyser af østrogen, progesteron, luteiniserende hormon, follikelstimulerende hormon og prolaktin. Disse niveauer giver en indikation af anti-østrogen aktivitet.

GENTAGLIGT BATTERI TIL VURDERING AF NEUROPSYKOLOGISK STATUS (RBANS)

For at evaluere kognitiv funktion vil RBANS blive administreret ved baseline og igen ved afslutningen af ​​forsøget. RBANS består af 12 deltest, der bruges til at beregne fem indeksscore (Umiddelbar hukommelse; Visuospatial/Konstruktionsmæssig; Sprog; Attention; og, Forsinket hukommelse) og en samlet score.

SIKKERHEDSASPEKTER BIVIRKNINGER Alle uønskede hændelser vil blive registreret af investigator ved hvert besøg. Eventuelle uønskede hændelser, der opstår i løbet af undersøgelsen, vil blive fulgt op, når patienten afslutter undersøgelsen, indtil den uønskede hændelse er forsvundet.

TIDSPLAN FOR PATIENTBESØG SCREENING Patienter vil blive screenet så hurtigt som muligt efter indlæggelsen. Efter at en patient er blevet anset for at være berettiget til at deltage i undersøgelsen, vil der blive indhentet informeret samtykke. Ingen undersøgelsesprocedurer vil blive implementeret før opnåelse af informeret samtykke. Hvor det er muligt, vil baseline-besøget blive afsluttet samtidig med screeningsbesøget.

EVALUERINGSBESØG Der vil blive udført i alt fem evalueringsbesøg ved baseline, uge ​​1, 2, 3 og 4. Alle besøg vil blive udført +/- 2 dage efter den planlagte besøgsdato. Ved hvert evalueringsbesøg vil forskere kontrollere og registrere bivirkninger, udføre psykopatologiske vurderingsskalaer og indsamle blodprøven til hormonanalyse. Deltagerne vil blive refunderet $20 pr. besøg for at dække rejseudgifterne.

REGISTRERING AF UNDERSØGELSESDATA Alle indsamlede data vil blive indtastet i patientfilen under patientens kodenummer. Filer vil blive opbevaret i forskningsenheden i aflåste arkivskabe. Data indtastet på computer vil blive gjort ved hjælp af patientens kodenummer til identifikation. Et separat hæfte vil blive brugt til at registrere data indsamlet ved screening, baseline og evalueringsbesøg. Alle filer vil blive opbevaret af hospitalet i en periode på 15 år efter afslutning eller afbrydelse af forsøget.